王慧娟医生的科普号

前言：“全球肺癌关注月”即每年的11月，这是世界肺癌联盟在2001年11月发起的一项全球性倡议，目的是呼吁世界各国重视肺癌的预防，提高人们对肺癌的防癌、抗癌意识，普及肺癌的规范化诊疗知识。肺癌目前已经成为全球第一的“癌症杀手”，每年全球新增病例120万，每30秒就有人因此死亡。在中国，肺癌同样是目前发病率与死亡率最高的癌症。目前中国每年新增肺癌病例在50到60万之间，如不控制吸烟人数，不注意环境保护，那么从理论上说，到2025年中国就达到肺癌高峰：每年新增患者100万人！肺癌的治疗效果在近十年中没有显著的提高，总的治愈率为10%左右。其中主要原因是肺癌生物学特性十分复杂，恶性程度高，且80%的肺癌患者在确诊时已属晚期。患者因发现肺部肿块到医院就诊后，往往比较着急，在初治阶段没有做到正确的分期和分型，为以后的治疗增加了难度，甚至错过了最佳的治疗时机。下面就我们临床治疗过程中对治疗效果影响较大的因素向大家做一介绍。1、科学的认识肺癌----肺癌并非不治之症很多肺癌患者和家属住院后问医生的第一句话就是“我还能活多久？”。我们必须坦诚地承认：临床确诊的肺癌患者中近70-80%属于中晚期肺癌，失去了手术机会，这是肺癌死亡率高的主要原因。然而，肺癌并非不治之症，只要早期发现，规范治疗，许多早期肺癌患者能够获得长期生存；即使局部晚期非小细胞肺癌，也可以通过同步或序贯化放疗得到根治或延长生存时间；而对于已经有远处转移的晚期患者，随着新的靶向治疗药物开发力度的加大，不断有新药进入临床，为晚期患者长期生存创造了最大的可能性。现代胸外科技术的进步和器械外科、微创外科的迅猛发展、新一代化疗药物和现代放疗设备与技术的临床应用，为肺癌多学科综合治疗打下了坚实的物质基础。需要特别指出的是，微创胸外科技术和电视胸腔镜肺癌根治术使更多低肺功能和高龄肺癌患者得以接受手术治疗，绝大多数患者手术后一个星期就可以康复出院。第三代肺癌化疗药物和针对化疗毒副作用的新一代辅助用药，使那些需要进行手术前新辅助化疗和手术后辅助化疗得以安全足剂量完成，从而进一步提高肺癌患者的远期生存。迅猛更新的放射治疗设备和技术，在新一代三维和四维定位系统的引导下，通过适形调强放疗技术锁定了肿瘤靶器官，最大限度地保护周围健康组织器官不受损害。也就是说，传统的三大肺癌治疗手段近年来都发生了重大变革，三个治疗手段的有机结合给更多的局部晚期非小细胞肺癌患者带来长期生存的新希望。而这一切都需要多学科团队的的交流与合作。河南省肺癌诊疗中心就是在这一前提下成立的，该中心聚集了河南省肿瘤医院胸外科、肿瘤内科和放疗科学科带头人，共同研究制定区域肺癌防治策略，为每一个肺癌患者研究制定个体化的多学科综合治疗方案，使患者达到最佳的治疗效果。值得令人鼓舞的是，从今年11月份开始，河南省肺癌诊疗中心、河南省食管癌诊疗中心集中河南省肿瘤医院的专家优势，整合河南省肿瘤医院胸外科、肿瘤内科、放疗科、病理科、分子病理科和影像科等学科的带头人启动了胸部肿瘤多学科会诊，患者只需要门诊挂号就可以得到多为胸部肿瘤专家的联合会诊，使肺癌患者看病“一步到位”成为可能。2、病理诊断----确诊肺癌的金标准病理诊断是肺癌确诊的金标准，目前所有治疗指南都不推荐在没有病理诊断的前提下对肺癌患者进行治疗。这主要是因为有些良性病如结核，结节病等在影像学上与肺癌难以区分，容易出现误诊，如果贸然按照肿瘤进行治疗会给患者的身体健康造成严重的创伤；另外，病理诊断可以进一步明确肺癌组织学类型，对正确制定治疗方案也起到决定性作用。近年来随着科学技术的进步，我们还可以对肺癌患者的组织标本进行肺癌靶向治疗相关基因的检测，如EGFR、EML4-ALK、ROS1、MET、K-ras等基因。对EGFR基因活性突变晚期肺癌患者可以进行靶向药物治疗，如易瑞沙、特罗凯和国产的凯美纳；对EML4-ALK、 ROS1、MET等基因表达的患者可以选择克唑替尼进行治疗，从而可以避免化疗的毒副作用，提高临床疗效，延长患者生存时间，进一步提高生活质量。除此之外，治疗过程中对对耐药肿瘤细胞进行重复活检还可以帮助我们确定耐药机制，及时调整治疗方案。可以说，肺癌组织学病理检查对肺癌的治疗是至关重要的。临床上常用的获取肺癌的组织病理诊断的手段主要包括：痰液脱落细胞检查、胸腹水及恶性心包积液的细胞学检查、纤维支气管镜检查和CT引导下肺穿刺活检等检查方法，一般依据患者肿瘤生长的部位和具体情况选择合适的检查手段。最近开展的循环血肿瘤细胞检测技术，仅仅需要患者5毫升血液就能检测到肿瘤细胞，从而帮助早期诊断肺癌，通过对循环细胞计数及细胞类型的区分能够帮助判断患者预后并对治疗效果进行预测。虽然，目前循环肿瘤细胞检测还没有批准应用于临床，检测技术还有需要完善的地方，但是可以预测的是，随着科学技术的不断进步，我们对肿瘤诊断的灵敏度会极大提高，诊断方法也会越来越快捷、方便。3、正确的分期----规范化治疗的前提得了肺癌千万不要急于治疗，科学正确的临床分期是规范化治疗的前提。很多患者入院后，急于开始治疗，对医生开出的检查单不理解。目前医学认为大多数肿瘤是全身性疾病，肺癌也不例外。患者因肺部肿块到医院就诊往往认为疾病仅仅在肺部，殊不知在身体的其他部位可能已经出现了转移。肺癌的常见远处转移部位包括脑部、骨骼、肾上腺和肝脏等组织，如果不进行充分的治疗前检查，就不能发现这些隐匿的转移病灶。准确的临床分期有助于医生为肺癌病人制定科学合理的治疗方案，使那些已有远处转移、不应该做手术的肺癌病人避免承受开胸手术之苦，使那些原本并没有转移的肺癌病人得到及时科学的外科手术治疗。目前比较常用的分期检查手段主要包括：胸部CT的检查，它是肺癌病人最佳影像检查方法之一；能检出胸部隐蔽部位病灶，帮助定性诊断，进行准确分期；也是选择治疗方案前必须进行的检查。核磁共振成像(MRI)检查，MRI对特殊部位的病灶如肺尖部、横膈面、肺门血管部位的肿瘤优于胸部CT，但是不宜作为肺癌病人常规检查。当怀疑肺癌患者出现脑转移时，头颅增强MRI检查是“金标准”。另外，近年来出现的一种新的影像学检查技术-----PET-CT也可作为肺癌治疗前的重要检查项目。其特点是能准确灵活反应肿瘤的异常代谢和灌注，并能发现一些不易察觉的病灶；鉴别良、恶性肿瘤准确率达90％，与CT相比，可以更加准确进行肿瘤临床分期和检测肿瘤是否转移；有利于肿瘤复发的早期发现等。在美国是肺癌患者制定治疗方案前必须进行的分期检查，在我国由于受经济和医保因素的影响，还没有列为肺癌的必查项目。临床上常用的肺癌分期方式主要是国际通用的TNM分期，T代表肿瘤的大小，N代表是否有淋巴结转移，M代表远处转移的情况。根据肿瘤大小、淋巴结和远处转移的不同，又可将患者分为I~IV期，I~II期的患者主要是肿瘤局限于胸腔，没有淋巴结和远处转移的患者，主要的治疗方式以手术切除为主，部分患者需要辅以化疗。III期的患者最为特殊，这一部分患者往往要根据病情选择手术、化疗和放疗等综合治疗的方案。IV期的患者是指已经出现远处转移的晚期患者，对于这些病人主要是以内科治疗为主，即化疗和靶向治疗。因此，准确的分期是制定正确治疗方案的前提，没有准确的分期，治疗方案无从谈起。4、首诊----关系患者疗效的关键首诊是指患者得知患了癌症或可能患癌后，第一次去求医治病的过程。千万别小看这第一次，首诊直接关系到治疗方案的正确与否和治疗效果的好坏。就目前医学水平来说，肺癌的治疗方法主要有以下几种：手术切除、放射治疗(放疗)、化学药物疗法(化疗)、免疫治疗和中医中药治疗，它们各有一定的适应证和适应期。一般而言，早期肺癌应尽量争取手术切除，越早效果越好，越彻底越不易复发。暂时不能手术的，可先采取其他治疗措施，创造条件再行手术。但是对中晚期的肺癌患者，已经不能进行手术治疗，则应尽早开始化疗或化疗联合放疗。至于免疫治疗和中医中药治疗，因副反应小，易为病家所接受，但就目前所达到的疗效水平来看，尚不能作为肿瘤治疗的首选方案，只能作为其他治疗方法的辅助措施。随着科学的发展，医学上的分科已越来越细，一位医生本事再大，也不可能包治百病，何况恶性肿瘤病情复杂，并发症多，疾病的种类又非常复杂，因此找到一位具有丰富肿瘤治疗临床经验的专科医生是肿瘤患者首诊的最佳选择。主治医生的临床经验对患者治疗方案的制定有重要的影响。肺癌由于其难治性及高死亡率成为肿瘤治疗的难题，因此也成为了肿瘤治疗及研究的热点，每年都会有许多新的与肺癌相关的临床试验研究结果报道及新的药物适应症的推出，因此肺癌治疗的指南每年都会有新的更新，肺癌的治疗理念也在不断的更新。如果主治医生不能掌握本专业的最新进展，也就不可能为患者制定出最佳的治疗方案。另外，就诊医院的设备条件也会对肺癌的治疗产生影响。如果没有好的设备以保证检测的准确度，就会对肺癌的诊断和分期判定不准确，从而影响治疗方案的制定。只有在首诊过程中遵循“标准化，个体化，人性化”的原则，才能为患者治疗的第一步打下坚实的基础。5、良好的心理状态----为治疗的实施保驾护航现代医学已经证明，精神状态对患者治疗的影响极大，心理状态良好的患者取得的疗效明显较那些心理状态较差者要好得多。因为无知、盲目的恐惧、精神上崩溃而等待死亡的患者，与充分了解病情、充满信心地主动配合治疗的患者相比可以产生两种截然不同的治疗效果，后者更有利于癌症的治疗和康复。许多肺癌患者家属得到诊断以后，千方百计的隐瞒病情，一点消息也不告诉病人，结果导致患者对自己的病情不闻不问，也不配合治疗。也有的家属，为了让病人彻底不知晓，干脆不住肿瘤专科，结果导致治疗方案的不规范和对化疗的毒副作用处理不及时，导致患者抵触治疗，治疗效果也不好。当然，不是说对所有的肺癌患者都要如实告知病情，当面对一些心理素质极差的患者时，适当的隐瞒病情是必要的。告知患者病情时，必须遵循科学而客观的原则，首先取得患者的信任、消除不必要的紧张气氛，避免周围的紧张空气形成对病人的思想压力。患者家属应表现出积极治疗的态度，以你的积极态度去影响患者。对患者传递积极的信号：病情是可以控制的，但必须配合治疗。病人有知道病情的权利，也有自己选择治疗方式的权利，这样更人道，病人也更配合，这样治疗效果也就更好。患者家属在治疗过程中对患者的心理会产生重大的影响，亲密和谐的家庭关系，积极细致的亲情关怀是帮助患者战胜癌症的强有力的“药物”。在治疗过程中患者和家属要多与医生沟通，做到对治疗的结果、可能存在的风险、治疗的毒副作用等心中有数，以便在治疗过程出现问题时能够冷静应对。肺癌的治疗一般需要多个疗程，有些晚期患者可能会需要反复住院治疗，在治疗的过程中难免会出现疾病的反复，患者和家属要有足够的耐心，出现问题后要第一时间与主治医生联系，商量下一步的治疗方案。只有家属、医生、病人在战胜癌症这个前提下通力合作，才能取得最好的效果，这三者缺一不可。最后还要强调一点，治疗肺癌一定要科学、规范、理智，要选择正规的医疗机构，相信经过严谨的科学验证的方法，不要道听途说，更不要病急乱投医盲目相信什么"祖传秘方"，浪费金钱，贻误宝贵的治疗时机。

前言：“全球肺癌关注月”即每年的11月，这是世界肺癌联盟在2001年11月发起的一项全球性倡议，目的是呼吁世界各国重视肺癌的预防，提高人们对肺癌的防癌、抗癌意识，普及肺癌的规范化诊疗知识。肺癌目前已经成为全球第一的“癌症杀手”，每年全球新增病例120万，每30秒就有人因此死亡。在中国，肺癌同样是目前发病率与死亡率最高的癌症。肺癌之所以死亡率高，主要原因在于缺乏有效的早期发现手段，约80%的患者在初诊时就已经是中晚期，这一现状如不能得到改善，就不可能提高肺癌的治愈率和5年生存率。是不是肺癌就不能预防和早期发现呢？答案显然是否定的。世界卫生组织早已提出控制癌症的战略，提出1/3的癌症是可以预防的，1/3可以借助早期诊断而达到治愈，而剩下的1/3患者可以通过治疗改善症状，提高生活质量进而延长生命。那么，怎么预防肺癌呢？肺癌的高发人群是哪些？对于这些人群如何早期发现呢？首先，我们先来谈一谈如何预防肺癌的发生，主要包括以下几个方面：1、不吸烟，并且远离二手烟的污染；就目前而言，吸烟仍然是导致肺癌的重要因素，流行病学资料显示，吸烟者的肺癌发病率和死亡率较不吸烟者高5-10倍，因此远离烟草是预防肺癌的重要条件。2、远离污染源，包括尽量避开污染的空气；厨房的油烟；家庭装修不要太复杂，尽量选用环保型装饰材料等。在中国由于环境污染造成的肺癌发病在逐年升高，中国人特有的烹饪方式也是导致肺癌发病的主要原因。3、饮食多样化，多吃谷物、蔬菜、水果与薯类。研究证实多吃各种绿叶蔬菜和番茄(西红柿)对预防肺癌有明显作用；十字花科蔬菜，如油菜、菜花菜、卷心菜、大白菜、甘蓝、花椰菜、葱蒜、胡萝卜素等也有预防肺癌的作用。4、保持乐观，积极的生活态度，培养豁达超脱的人生观，学会自我调节紧张情绪和生活工作中的各种压力，提高心理适应力，应变力，承受力和愉悦感受力。大量的事实和研究已经证明，情绪可以“致癌”，同时也可以“治癌”。如果在日常生活中能够做到以上几点会对预防肺癌发生起到积极的作用。肺癌的发病率虽然在逐年提高，但是仍然是一个少见病，其发生常见于特定的人群。那么，哪些人群更容易发生肺癌呢？换句话说肺癌的“高危人群”包括哪些条件呢：1、40岁以上的长期吸烟者，符合3个20特征，即：吸烟20年以上，20岁以下开始吸烟的，每天吸烟达20支以上。2、经常接触煤烟、煤焦油和油烟者，这些物质中的化学元素极易诱导肺癌的发生。3、接受过量放射线照射者（采矿工等），已有研究表明长期接受铀、镭等放射性物质是肺癌发生的重要原因。4、长期接触无机砷，石棉，镉，镍及其他化合物等高致癌物质的工人较易患肺癌，如我国云南个旧锡矿工人肺癌发病率高；芬兰的一项研究表明，石棉工人患肺癌的危险性是其他人群的17倍。5、患慢性肺部疾病的患者，如肺结核、慢阻肺（COPD）、矽肺、尘肺等可与肺癌并存，这些患者由于基础肺功能差，往往不能接受手术治疗而失去治愈的机会。6、慢性咳嗽，痰中带血者。7、有肺癌家族史者，已有研究表明家族中有肺癌患者，其一级亲属吸烟患肺癌的几率较正常人高2.5倍，证明了肺癌有家族聚集性。凡是符合以上1条或几条的人群，最好能够每年定期进行针对肺癌预防的全面体检，包括正侧位胸片，胸部低剂量高分辨螺旋薄层CT检查和痰脱落细胞学检查等。肺癌的早期症状往往不典型，容易被忽略，甚至有些患者就没有症状，那么我们应该在什么情况下进行肺癌早期筛查呢？需要大家注意的是以下几点：1、久治不愈的咳嗽。咳嗽是肺癌的最常见症状，早期表现为刺激性咳嗽，极易误认为呼吸道感染。与普通感冒、肺炎、肺结核甚至咽炎很难鉴别，因此往往容易被患者忽略。当咳嗽反复治疗不见好转时，一定要小心肺癌的发生。2、咯血，由于癌组织血管丰富，易发生组织坏死，因此约有21%以上病人有咯血，多为痰中带血丝或间断血痰，有时仅有1-2次，不容易被患者察觉。3、胸痛，尤其是在深呼吸时加重者，胸痛出现的原因主要是肺周边的肿瘤牵拉胸膜造成的，因此一旦出现持续胸痛的患者，也要警惕肺癌的发生。当然，不是所有胸痛都是肺癌，神经疾病、心血管疾病也是胸痛的主要原因，需要临床加以鉴别。4、肩背部疼痛伴有手指麻木；伴有或不伴有眼睑下垂；声音嘶哑等。主要见于侵犯肺尖部的肺癌，也称Pancost肿瘤，可以侵入纵膈和压迫位于胸廓上口的器官或组织，产生剧烈的胸痛、上肢的水肿及交感神经综合症，主要表现为同侧上睑下垂、瞳孔缩小、眼球内陷、面部无汗等。5、近期体重快速下降，主要是由于肿瘤本身的消耗及分泌异位激素导致的，近期内体重下降超过5%就要引起高度重视。6、其他一些由于激素分泌异常导致的症状，如顽固性低钠血症、库欣综合征常见于小细胞肺癌，杵状指(趾)常常是肺癌早期的唯一症状等。总之肺癌的表现多不典型，需要在生活中仔细观察，一旦出现以上情况因及时到专科医院就诊，及早诊断和治疗。

众所周知，肺癌目前已经成为全球第一的“癌症杀手”，每年全球新增病例120万，每30秒就有人因此死亡。在中国，肺癌同样是目前发病率与死亡率最高的癌症。根据专家提供的统计数字，从2000年到2005年，中国新增肺癌病例12万，其中男性7万，女性5万。目前中国每年新增肺癌病例在50到60万之间，如不控制吸烟人数，不注意环境保护，那么从理论上说，到2025年中国就达到肺癌高峰：每年新增患者100万人！因此，肺癌的防治工作已被国家列为重大疾病防治的研究课题。肺癌的治疗迄今并不令人满意，主要因为在诊断时多数已不是早期，而且80%患者在第一次就诊时就已失去了手术机会。早期非小细胞肺癌多数都按规范进行手术治疗，其治疗模式相对固定，近年来没有大的突破，患者的5年生存率可达50%左右。而对于局部进展期和晚期的非小细胞肺癌的治疗是一个较为困难的课题。尽管目前的临床研究多集中于晚期肺癌的治疗，但是其5年生存率仍在5-10%。如何延长晚期患者的生存期和提高其生存质量，是目前的一个热门课题，也是考量肺癌治疗水平的一项重要指标。晚期肺癌患者通过化疗能够明显延长生存期，改善生活质量已经在多项临床研究中被证实，同时化疗也是肺癌临床治疗中最为重要的治疗手段。但是，目前肺癌一线化疗的有效率仅为30%-40%，二线化疗的有效率仅为10%，并且化疗的恶心、呕吐、脱发、白细胞减少等副作用使很多肺癌病人对化疗产生恐惧，甚至不愿继续接受治疗。对于一名从事肺癌研究的医务工作者我也常常为自己的无能感到悲哀。由于单纯化疗治疗晚期NSCLC的疗效已经达到了平台期，因此迫切需要进行新的临床研究，开发新的药物治疗来改善病人的预后。近二三十年来，随着对肿瘤发生及其进展的理解加深，肿瘤的药物治疗正处于从单纯细胞毒性攻击到分子靶向调节的过渡时期，分子靶向药物已成为治疗癌症的新“武器”。顾名思义，靶向治疗就像打靶一样瞄准患病部位进行针对性破坏攻击的一种治疗方法，就像导弹一样，靶向治疗针对性非常强。与传统的化疗不同，化疗药没有针对性，进入体内后，化疗药不仅可以杀伤肿瘤细胞，对正常细胞也有杀伤作用，因此副作用就比较大；而靶向治疗则不同，靶向治疗通常是把肿瘤细胞上特有或生长特需的物质作为目标靶，靶向治疗药物仅对肿瘤组织起作用，对正常细胞则不起作用，因此，副作用也就很少。这一武器在肺癌的临床研究不断报道，目前研究最深入、临床应用最多的是小分子酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体。近年来被批准用于非小细胞治疗的小分子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）--吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)和埃克替尼（凯美纳）就是肺癌靶向治疗药物的一种，这些药物以肺癌肿瘤细胞生长所依赖的表皮生长因子(EGFR)作为目标靶，具有会阻断表皮生长因子(EGFR)信号传导，从而使抑制肿瘤的凋亡耐受、生长、血管发生及肿瘤转移的过程，从而达到抑制肿瘤生长的目的。目前研究已经证实亚裔、不吸烟、肺腺癌患者，EGFR-TKIs疗效可以达到40%-50%，病人的中位生存时间也可以延长到1年半到2年。对于经肿瘤组织检测EGFR突变的病人，有效率更高，可达70%-80%，而这些病人的无病生存时间是9-14月，中位生存时间已经可以突破2年达到27月。并且由于这些靶向药物的毒性轻微，仅有部分服药病人会出现痤疮样皮疹和腹泻，随着治疗时间的延长这些副作用会逐渐减轻甚至消失。因此，患者不需要住院治疗，只需在家服药每天1片即可，完全不影响正常的生活，从而使不能接受化疗或化疗失败的患者有了新的治疗选择。可以说，靶向治疗的进步使部分肺癌患者长期带瘤生存，真正使肺癌变成了一种“慢性病”。虽然目前靶向治疗的费用较高，但是自2007年起，中华慈善总会就发起了易瑞沙和特罗凯的慈善赠药计划，治疗有效的晚期肺癌患者连续服药5-6月后就可申请慈善赠药直到疾病进展，减轻了广大肺癌患者治疗的经济负担，挽救了无数患者的生命。而作为国产EGFR-TKIs埃克替尼从上市之初就开始了慈善赠药活动。作为从事肺癌治疗的专业科室，从2007年起，河南省肿瘤医院就承担了中华慈善总会肺癌靶向治疗援助项目，在首批慈善注册医生，河南省肺癌诊疗中心主任马智勇的指导下，先后为近百名晚期肺癌患者争取到慈善捐助，使许多晚期肺癌病人长期生存，成为河南省内目前最大的临床靶向治疗基地。随着医学的发展，肺癌的治疗方法在不断地进步，疗效也在不断地提高，治愈肺癌是完全有可能的，目前阶段我们提出的治疗目标是通过综合治疗手段的联合应用“控制肺癌的发展，减轻肺癌相关症状，使肺癌像高血压、糖尿病一样成为慢性病”。

二线治疗-都是PD-1/PD-L1的天下一项亚洲非小细胞肺癌患者接受二线Nivolumab单药治疗的开放性、安全性研究（CheckMate 870：CHECKpoint途径和NivoluMAb临床试验

对于肺癌患者，参加临床研究是一个很好的选择： （1）可以接受标准的治疗，进行更详细的监测，肿瘤相关治疗药物（如抗肿瘤药物）大部分是免费的； （2）可以接受国际上最新的药物进行治疗，我国诊治肺癌的水平越来越高，参加国际多中心临床研究的机会越来越多，对参加肺癌临床研究患者的受益也越来越明显； （3）大家最为关注的，参加临床研究是不是就成了小白鼠？这个理解是完全错误的，临床研究的首要原则是保护患者的利益，因此所有研究的基础一定是要在保证患者安全的情况下实施最有效的治疗。 近几年来，我科先后参加多项国际、国内临床研究，经验丰富。现将近期开展的一些多中心临床研究简单介绍给大家。 注射用紫杉醇脂质体联合顺铂对比吉西他滨联合顺铂一线治疗晚期肺鳞癌的多中心、随机、开放、平行对照临床研究 简称：力扑素肺鳞癌临床研究（Lipusu Lung Squamous-cell-carcinoma Study ) 研究目的：评价注射用紫杉醇脂质体联合顺铂对比吉西他滨联合顺铂方案一线治疗晚期肺鳞癌的有效性和安全性 试验方法：多中心、随机、开放、平行、对照临床研究 试验药物：注射用紫杉醇脂质体（力扑素）、吉西他滨（健择）、顺铂（诺欣） 基本入排标准： 采用免疫组化（组织学或细胞学）诊断为非小细胞肺癌鳞状细胞癌，TNM分期为ⅢB~Ⅳ期；年龄18~75岁；ECOG评分：0~1分；患者从未接受过任何化疗、生物或免疫治疗；或曾经接受辅助化疗且末次化疗结束后6个月以上出现复发转移的患者，辅助化疗不含吉西他滨和紫杉类药物治疗；治疗前的血液学检查、生化指标应满足化疗要求；且患者自愿签署知情同意书。 TAB008单抗联合紫杉醇和卡铂对比贝伐珠单抗（安维汀?）联合紫杉醇和卡铂化疗线治疗晚期或复发性非鳞状细胞、非小细胞肺癌的 III 期临床研究 研究目的：评价 TAB008 单抗联合紫杉醇和卡铂化疗对比贝伐珠单抗（安维汀?）联合紫杉醇和卡铂一线治疗晚期或复发性非鳞状细胞、 非小细胞肺癌的有效性、安全性以及免疫原性，作为生物类似新药获准上市的依据。 试验方法：本试验将采用随机、双盲、阳性药平行对照、多中心的等效试验设计 试验药物： TAB008 单抗注射液，100mg(4ml)/瓶，东曜药业有限公司生产提供；贝伐珠单抗注射液（商品名安维汀），每瓶含贝伐珠单抗100mg，由Roche公司生产；紫杉醇和卡铂注射液，均使用国内上市的药品，由东曜公司统一购买和免费提供。 基本入组标准： 经病理组织学和/或细胞学检查确诊的当前不能接受手术治疗的局部晚期（IIIb 期）、转移性（IV期）或局部治疗后复发进展的非鳞状细胞、非小细胞肺癌患者；年龄 18 岁～70 岁；体力状态ECOGPS 评分0-1分；无表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变；从未进行过针对原发灶或转移灶的全身化疗、抗血管生成药物和分子靶向药物治疗（注：允许前期进行辅助治疗，但是辅助治疗期间和完成后6个月内未进展或复发的受试者）；患者自愿加入本研究，签署知情同意书。 排除标准： 活动性（未经医疗控制）的脑转移、癌性脑膜炎、脊髓压迫患者，或筛选时CT或MRI检查发现脑或软脑膜转移者。 具有出血倾向、高度出血风险或凝血功能障碍，包括筛选前6个月内血栓性疾病和/或筛选前3个月内咯血史（一次咳出血量≥2.5ml）；正在使用全剂量口服或肠胃外抗凝血药或血栓溶解剂进行治疗；筛选前10天内使用过阿司匹林（>325mg/天）或其它抑制血小板功能的非甾体抗炎药患者。 CT/MR 影像检查显示肿瘤包绕或侵犯至大血管内腔（例如肺动脉或上腔静脉）。控制不良的高血压（两种或两种以上降压药联合治疗后，收缩压>150mmHg和/或舒张压>100mmHg），以及既往具有高血压危象或高血压脑病史的患者。 严重的心脑血管疾病，包括筛选前6个月内的脑血管意外（CVA）、短暂性脑缺血发作（TIA）、心肌梗死以及显著的血管疾病（包括但不限于需要手术修复的主动脉瘤或近期动脉血栓形成）；不稳定型心绞痛、纽约心脏病协会（NYHA）分类≥II 级的心力衰竭以及药物无法控制的心律失常。 经抽液或其他对症治疗仍无法控制的中大量心包积液、腹腔或胸腔积液（允许对症治疗，但是不能给具有抗肿瘤适应症的药物，例如化疗药、抗血管生成药和分子靶向药等）。

概述：大多数肺癌骨转移的患者会出现骨相关事件（SREs），并且随着初始治疗的进步患者的生存得到了延长，出现SREs的患者数可能进一步增加。唑来膦酸（ZA）已经被证明可以延迟NSCLC患者SERs的发生并降低其发生风险，同时维持了患者的生活质量和功能独立性。对肺癌或者其它实体瘤的骨转移患者进行的Ⅲ期临床试验探索性分析显示，ZA也能够使骨转移的生化标志正常化并有可能延长特定患者群体的生存。正在进行的研究评估了ZA预防早期肿瘤患者骨转移的作用。最近来自ZA和denosumab在肺癌或其他实体瘤比较的Ⅲ期临床实验研究数据证明，denosumab在预防SREs方面不劣于ZA，两种治疗患者生存期一致。要点：1.骨相关事件逐渐破坏了功能的独立，使体力状态恶化，使生活质量下降。2.早期诊断和持续应用唑来膦酸治疗对于延迟SREs发生和降低SREs的风险是必要的。3.唑来膦酸使标准化的Ⅰ型胶原的N-端肽水平升高，并延长NSCLC亚组患者的生存。4.由于乳腺癌的无进展生存期显著延长，目前研究已经开始评价对早期肺癌是否会有同样的作用。5.在NSCLC和其它实体瘤中进行的随机Ⅲ期临床试验中已经证明，Denosumab预防SREs的作用不劣于ZA，并且两组的生存期相似；NSCLC的亚组分析悬而未决。针对骨转移的治疗被认为是转移性NSCLC患者治疗的必要组成部分。大约30％-40％的转移性NSCLC患者诊断时既存在骨转移。大多数NSCLC骨转移患者会出现SREs，包括病理性骨折、脊髓压迫、恶性肿瘤的高钙血症和对骨科手术或骨放疗的需要。并且随着初始治疗的进步、患者生存期的延长，这一部分患者将进一步增加。然而，因为早期骨转移可能是无症状的，并且往往难以诊断，导致延误了预防SREs的最初治疗。预防SREs可能有助于维持患者的生活质量和功能独立性，预防疼痛、抑郁以及体力状态的恶化。目前，骨扫描仅仅被推荐用于NSCLC患者出现症状（例如骨疼）或者实验室检查结果异常（例如高碱性磷酸盐水平）时的检查。这些患者的骨转移检查结果的错误可能导致错误的肿瘤分期和治疗决策。另外，因为约50％的NSCLC骨转移患者在病程中会出现SREs，尤其是在骨转移确诊之后的最初两个月，未能及时诊断骨转移，将可能失去延迟SREs发病的机会。最近对肺癌骨转移患者的回顾评价显示，虽然在生存期方面骨转移与其他部位转移相比没有差异，但是出现SREs的患者与无SREs的骨转移患者相比生存期缩短约50％。但是，NSCLC骨转移患者生存期长的话最终会出现SREs。预防或延迟SREs可能有助于在整个疾病发展过程中保护功能独立性，阻止PS恶化、维持较好的生活质量。抗骨转移的新型治疗药物已经出现，这些药物的使用可能会减少SREs发病率和延长该亚组患者的生存时间。双膦酸盐是破骨细胞介导的骨再吸收的抑制剂。通过减少破骨细胞介导的骨质溶解，双膦酸盐可以降低骨转移患者SREs的发生率和延迟病理性骨折的出现。一些双膦酸盐药物，包括氯膦酸盐、帕米膦酸二钠、伊班膦酸盐、唑来膦酸，已经被证实对乳腺癌骨转移和多发骨髓瘤的治疗有效。然而，氯膦酸盐和帕米膦酸二钠在多个小规模的临床试验中（这些试验中包括肺癌骨转移患者）表现出的预防SREs的作用是有限的甚至是相互矛盾的。在一项对94例乳腺癌或NSCLC接受了姑息放疗的疼痛性骨转移患者的研究中，使用氯膦酸盐治疗（4/12）和没有接受氯膦酸盐（18/31）治疗的NSCLC患者，疼痛加重没有显著性差异。然而，另一项包括66例患者的独立研究发现，在对治疗反应性差的肿瘤患者（包括NSCLC）的抗骨转移治疗中，氯膦酸盐与安慰剂相比降低了镇痛剂的使用量（p=0.042）。目前帕米膦酸二钠治疗NSCLC骨转移的姑息效果证据仅仅局限于个案报道。与氯膦酸盐和帕米膦酸二钠相比，ZA重要的客观临床获益已经在一项侵袭性实体瘤的Ⅲ期临床试验中得到了证实。肺癌和其他实体瘤骨转移的患者（773人）入组了ZA安慰剂对照的Ⅲ期临床实验（4mg 静脉滴注/15分钟，每3周重复）。在此项实验中，约50％的患者为NSCLC，8％为SCLC；剩余42％为其它实体瘤（除外乳腺癌和前列腺癌）。21月后，ZA组与安慰剂组相比显著降低了患者发生SREs的几率(包括恶性高钙血症[HCM]：分别是39％ vs 48％；p=0.039)。使SREs的平均年发生率降低了36%（1.74 vs.2.71每年，p=0.012）,并且推迟首次出现SRE的中位时间超过两个月（分别为236 vs.155天，p=0.009；Fig.1）。多事件分析显示：ZA使发生SREs的风险降低了31%（相对风险比0.693；p=0.003）。这些结果，确立了ZA在许多国家作为肺癌骨转移标准治疗的地位。在SREs发生之前，最初的抗骨再吸收治疗的失败并不意味着抗骨转移治疗将不再获益。例如，在一项ZA的Ⅲ期临床试验的探索性分析中发现，试验开始前出现过SRE的患者在研究过程中出现SRE的风险比实验前无SRE的患者增加41%。在这些患者中，与安慰剂组相比ZA使其试验中出现SRE的风险降低了31%（p=0.009），并显著降低了SRE的平均年发生率（p=0.03）。对入组此Ⅲ期临床试验的378例NSCLC患者进行的探索性分析显示，与安慰剂相比，在治疗的最初6个月内，ZA使SREs的累计平均发生率降低了34%。另外，ZA与安慰剂相比有延长SRE首次出现中位时间的趋势（171 vs 151天，p=0.104）。进入研究的出现SRE的患者仍继续给予研究治疗，但高钙血症患者除外，因为高钙血症者必需接受双膦酸盐治疗（违反了试验设计）。对于ZA治疗开始之前或之后已经出现了SRE的患者而言，接受治疗以防止再度发生SRE尤其重要。这些结果表明持续进行ZA治疗可带来临床获益，与这些数据相一致----当前国际专家小组推荐：双膦酸盐治疗在患者可耐受的情况下需持续应用，直到患者出现PS评分的显著降低才停止。ZA的耐受性通常较好，除了与急性期（输液期间）反应有关的症状外ZA和安慰剂之间不良事件数据相似。类流感症状可以在第一次输注含氮双膦酸盐后出现，但是在以后的输注中很少发生。所有需要静脉输注的双膦酸盐均对肾功能存在剂量依赖性和输注频率依赖性的影响。所以，每次输注前应该监测血清肌酐，并且ZA的剂量不应该超过4mg，输注时间不少于15分钟。在Ⅲ期临床试验中，做足了这些防止肾功能损害的措施后，ZA组第一次出现肌酐升高的时间与安慰剂组相比无显著性差异。对伴有血清肌酐清除率受损的患者剂量调整原则已经相当成熟。另外，患者应该每天口服500mg钙和400IU维生素D，将低钙血症的风险降至最低。下颌骨坏死（ONJ）是指虽然进行了至少6周的充分的牙科治疗，口腔内的暴露骨仍然不能愈合的口腔病理学过程（不存在下颌骨的恶性肿瘤和放射性骨坏死）。4019例患者的回顾性分析报道了ONJ在晚期癌症患者是一种不常见事件。接受ZA或研究性抗骨再吸收药物denosumab的患者发生ONJ的前瞻性数据已在近期公布（讨论如下）。在对实体瘤骨转移或多发骨髓瘤患者进行的为期21个月的临床观察中，ONJ在接受ZA治疗的患者中也是一种不常见事件（发生率为1.3%，包括骨髓瘤的患者），但与实体瘤患者相比骨髓瘤患者发生ONJ的风险较高。紧随其后，针对ONJ的预防、处理和治疗的研究正在进行。除了双膦酸盐外，新一类的抗骨再吸收药物也正在研究之中，denosumab的Ⅲ期试验疗效数据最近已经报道。Denosumab是一种完全人源化的IgG2免疫球蛋白同型单克隆抗体，其对抗的靶点为核因子-kappaB(RANK-L)配体的受体激活剂，经皮下注射起效。RANK-L对破骨细胞的形成、作用以及生存是必需的。Denosumab对人类RANK-L有高亲和力和专一性。在Denosumab与ZA对比治疗骨转移的随机双盲Ⅲ期临床试验中，共入组1776例晚期癌症（除外乳腺癌和前列腺癌）或多发骨髓瘤患者，886例患者随机接受每4周一次120mg的Denosumab皮下注射和静脉给药的安慰剂，890例患者接受每4周一次静脉给药的4mgZA和皮下给药的安慰剂，两组进行对比。每组中有39%的患者为NSCLC（分别为345例、343例），50%的患者以前出现过SREs。首次出现研究中SRE的时间（非劣势）即首要研究终点已经达到。Denosumab组首次出现SRE中位时间是20.6个月，ZA组为16.3个月（HR=0.84；非劣效性p=0.0007；与ZA相比Denosumab的p值优势为0.06）。试验中两组间首次及以后出现SRE的时间（多事件分析）差异亦无统计学意义，两组相比，Denosumab组无显著性优势（HR=0.9；P=0.14）。两组间总生存和疾病进展时间无显著差异。急性期反应发生率ZA组与Denosumab组分别为14.5%和6.9%，肾毒性分别为10.9%和8.3%。ONJ的发生率在组间亦无统计学差异（ZA组1.3%和Denosumab组1.1%）。对NSCLC患者的亚组分析结果尚未获得。近来研究发现Src蛋白酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼可以抑制破骨细胞的活性，因此可能会阻止有害的骨质破坏。达沙替尼的Ⅱ期临床试验正在进行，以前接受过手术和/或放疗但是出现复发的晚期NSCLC患者，接受达沙替尼70mg每日两次治疗。将在这些患者中评价肿瘤缓解率、无进展生存和总生存率以及2年的骨标志物分析。肺癌和其他实体瘤患者ZA治疗的骨标志物分析以下涉及的病理生理学改变对于所有癌症的骨转移是普遍使用的。对所有肿瘤而言，发生SREs 的根本原因是肿瘤的恶性溶骨作用造成的骨质破坏。骨新陈代谢的生化标志可以用来动态监测骨形成和再吸收水平，反映了肿瘤和骨之间的相互作用。Ⅰ型胶原的N-端肽水平的升高（NTX）是一种骨转移患者骨再吸收的标志，与SREs和死亡的风险增加有关。骨代谢生化标志的早期研究，为在ZA的Ⅲ期临床研究中探索它们在肺癌和其他实体瘤患者中的预后和预测价值提供了理论依据。在238例患者的安慰剂组，基线NTX水平高（≥100nmol/mmol肌酐）与基线NTX水平低的患者（<100nmol/mmol肌酐）相比，首次SRE 的风险（相对危险度1.76；p=0.029）和死亡率（相对危险度3.03；p＜0.001）均增加。ZA治疗有效使接近80%的NSCLC和其他实体瘤患者在3个月内的NTX水平正常化。对基线NTX水平高的NSCLC患者亚组的探索分析表明：ZA治疗的广泛受益控制了SREs发生。在这部分患者中，与安慰剂相比，ZA使死亡风险显著降低35%（Fig2；HR=0.650；p=0.024）并使生存期延长了约6个月。这些结果表明对于基线NTX水平高的患者，合适的骨健康治疗可以延长生存，骨代谢生化标志是有用的预后和疗效预测因素。ZA的抗肿瘤活性已经得到了证实，这可能甚至会使还未发生骨转移的患者也受益。例如，ZA具有剂量和时间依赖的细胞毒性、凋亡前体蛋白活性以及和一些化疗药物的协同抗肿瘤活性。在临床前模型中，ZA削弱了癌细胞侵害和黏着基层的作用，抑制了肿瘤相关血管的形成并激活了免疫细胞的抗肿瘤亚群（γδT细胞）。临床前研究奠定了ZA可能会阻止疾病进展的理论基础，尤其是对骨转移的患者。2419研究是在ⅢA或ⅢBNSCLC患者（446位患者）中对比用或不用ZA的国际化、随机、标签公开、主动控制、平行的研究。该研究将从疾病进展时间、12和24个月的SREs风险、首次SRE时间以及12、24个月的生存率等方面评估ZA的疗效。结论所有针对实体瘤骨转移患者、安慰剂对照的ZA临床研究的荟萃分析显示，在基线NTX≤ 64 nmol/mmol肌酐的所有患者中，ZA使死亡风险降低了17%。在基线NTX超过100nmol/mmol肌酐的患者中获益更大。治疗手段的改进延长了肺癌患者的生存期。目前推荐早期和持续应用ZA以延缓SREs发生和降低发生SREs的风险。在按照预后和预测标记治疗NSCLC的时代，使骨生化标志物的检测标准化，能够指导未来以延长NSCLC患者生存为目标的抗骨转移治疗决策。早期肺癌中的研究正在进行，以评价应用抗再吸收治疗例如ZA是否延长无病生存期或总生存期。ZA和其他治疗骨转移的新药(例如denosumab)的作用将被继续扩展。这种治疗不仅提高了肺癌骨转移患者的生活质量和功能独立性，并且正在逐渐超越其仅仅作为支持治疗的角色。我们迫切期待着正在进行中的研究结果。译者：河南省肺癌诊疗中心 王慧娟 穆艳艳

概述：在女性因患肺癌造成的病人死亡已经超过了乳腺癌和结直肠癌的总和。在美国，每年大约有70.，000女性死于肺癌，30,000死于乳腺癌。虽然，吸烟仍然是女性肺癌最常见的原因，但是由非吸烟因素导致的肺癌也也来越受到重视，并且这两种肺癌的治疗方式不同。遗传和激素等因素可能是导致性别在肺癌发生和疗效上的差异的原因。肺癌的易感性也可能受到基因多态性的影响，这些基因编码烟草致癌物的代谢酶。另外，女性中吸烟相关肺癌与KRAS高突变率相关，治疗效果也受到DNA修复酶表达水平的影响。总之，与男性相比女性肺癌生存时间更长，并且一些因素，如女性更长寿、非吸烟肺腺癌中女性更常见，均能够起到影响生存的作用。对男性和女性肺癌表现的差异我们的理解还存在明显的差距，将来需要更加严格的研究确切定义性别的差异。要点：1.在美国，每年大约有70,000女性死于肺癌, 30,000死于乳腺癌。2.在世界范围内，发展中国家新诊断的非吸烟肺癌超过50%为女性。3.不管吸烟程度如何，女性肺癌组织中吸烟相关的DNA加合物水平更高。 4.老年女性的早期肺癌手术切除后与男性性比更有生存优势。5.在进展期的NSCLC影响肺癌相关死亡率的原因是否归因于性别仍然未明。20世纪，美国女性烟草需求的急剧增加导致了肺癌发病率和死亡率大幅度提高。从19世纪80年代中期以来，肺癌一直居于美国女性癌症死亡原因的首位。女性肺癌中大约有20%为不吸烟者，不吸烟肺癌中有60%为女性。另外，美国每年因吸二手烟而死于肺癌的人中，女性占65%。尽管存在争议，许多研究结果显示，女性比男性对吸烟的致癌因素更敏感，激素水平也可能导致肺癌风险的增加。总之，肺癌治疗后，女性生存时间长于男性，尤其是在早期疾病。发病率这一章节将简要讨论肺癌发病率和风险因素。主要内容来自于由Egleston等人发表的一篇论文和参考文献。在美国，女性年龄调整后的肺癌发病率在1998年达到顶峰，100,000女性中每年有52.9例肺癌，近十年来，这一发病率一直很稳定，最近的数据为100,000女性中每年有51.6例。非西班牙裔白人女性发病率最高（59.0/100,000），随后是黑人女性（54.7/100,000），美国印第安和阿拉斯加女性（39.8/100,000）和亚太女性（28.1/100,000）次之，西班牙裔白人女性最低（25.3/100,000）。从世界范围来说，在发达国家的情况相似，即男性发病率下降，女性发病率增加或稳定。在欠发达地区，女性肺癌发病率相对较低，但是吸烟越来越普及。在最近的全球青年烟草调查中，来自100多个国家的747,603个年龄为13-15岁的学生中，男性吸烟率高于女性，但是值得注意的是，这一结果与该国成年男性和女性吸烟率接近。这提示将来吸烟相关疾病将增加，也包括肺癌，就性别来讲，1960-1970年代出生的个体中，美国男女死亡风险比为1.1（95%CI：1.0-1.1）。2009年，美国新诊断为肺癌的219,440例患者中85%-90%为吸烟者或曾经吸烟者，大约有22,000-33，000例为不吸烟者。从医学记录中很难获得吸烟史具体数据，人口登记也不包括吸烟状态，这使得描述这类人群中的风险比较困难。最近6项大型前瞻性研究结果显示，女性比男性更易发生非吸烟相关肺癌（分别为每100,000人中14.4-20.8例，和每100,000人中4.8-13.7例。）相反，两项美国癌症预防研究组的数据显示，虽然不吸烟男性的年龄标准化肺癌死亡率高于不吸烟的女性，但是这些数据不能用于比较发病率。应该值得注意的是，在这些研究中，目前吸烟和曾经吸烟的男性和女性之间，很难观察到肺癌风险的差异。从世界范围讲，发展中国家的女性肺癌患者中超过50%为不吸烟者。随着全球吸烟方式的改变，标准化采集吸烟史将对未来的流行病学和临床研究至关重要。风险因素和行为近60年来，人们认为吸烟是与肺癌最为相关的因素。除吸烟以外，还有一些因素与肺癌相关，包括：吸烟环境中的暴露，职业和住宅氡暴露，石棉暴露和空气污染。下面的章节将详细描述这些危险因素。吸烟从1991年到2005年，美国新诊断的女性肺癌每年增加0.5%，而男性增加1.8%。在过去的40年，男性吸烟人数下降了一半；然而，女性吸烟人数仅下降25%。根据美国疾病控制及预防中心统计，至少有500,000女性青少年吸烟。女孩和女性吸烟的部分原因是有人认为吸烟能够减肥，并针对有这方面需求的女性做广告。生殖因素在肺癌中发现雌激素受体（ER）表达为探索激素暴露作为肺癌风险因素提供了科学依据。多数流行病学研究包括了目前吸烟，曾经吸烟，不吸烟；不同年龄及绝经状态女性；但是通常没有足够的效力。在中国，上海女性健康研究会前瞻性研究了不吸烟的女性，结果发现绝经晚是肺癌的保护因素；生育史长和高产次与肺癌发生相关。新加坡中国健康研究会，研究了吸烟和不吸烟的女性，未发现初潮或绝经年龄与肺癌发生相关。目前，两个最大的美国女性研究会，即护士健康研究会和女性健康组织，也就这些问题正在进行研究。激素替代治疗自2002年女性健康研究组织的随机对照临床研究结果公布以来，全世界范围内的激素代替治疗（HRT）应用快速下降。一项早期病例的对照研究提示，与不吸烟并且没有进行HRT的人群相比，应用HRT的吸烟者肺腺癌发病风险增加了33倍。与之相反，在一项大约包括500例病人的病例对照研究中发现，单独雌激素替代治疗和联合治疗相比，肺癌发病风险下降，尤其是目前吸烟者。另外一项大型病例对照研究显示，应用HRT和肺癌发病风险下降相关，但是曾吸烟者的效果最强。人乳头状病毒（HPV）不吸烟肺癌者大多数为肺腺癌，这就引起了人们对这类人群独特的风险因素进行研究。最近的一项关于宫颈癌治疗后二次肿瘤发生的荟萃分析显示，肺癌的发病风险增加了2倍。虽然在过去肺HPV感染率在不同人群中不尽相同，但是最新的技术可以检测HPV16和HPV18的致癌基因E6和E7的转录，从而支持了HPV在肺腺癌的发生中作用。确定传播途径，理解HPV相关的肺癌基因以及调节性别在潜在风险因素中的作用，仍然需要做很多工作。病理学一项由Planchard等人发表的男性和女性标志物表达差异的综述为这一话题提供了参考文献。值得关注的是在任何吸烟程度，女性肺癌组织中吸烟相关的DNA加合物更高。烟草中的多芳环烃由细胞色素P450酶所氧化，将多环芳香碳氢化合物转化为酚和环氧化物，最终影响DNA形成加合物。II级酶，如谷胱甘肽还原酶和尼克酰胺腺嘌呤磷酸二核苷酸（NADPH）-醌氧化还原酶，结合中间反应物，变成更多的亲水化合物。在NSCLC患者中，女性吸烟者的癌旁组织中CYP1A1表达水平显著高于男性吸烟者（p=0.01）。在I期和II期肺癌基因的种系突变可能改变他们编码酶的活性。Dressler等人的研究发现，与相同位点的野生型基因相比，CYP1A1外显子7和GSTM1哑点多态性联合作用仅仅增加了女性肺癌的发病风险（风险比=6.54；95%CI：1.07-40.00）。除性别相关多态性的差异之外，性别对后天的改变也存在差异。来自俄罗斯的一项包括209例患者和164例正常人的病例对照研究发现，与男性相比，女性肺癌的RASSF1A甲基化水平较低（p＜0.01）。RASSF1A是肿瘤抑制基因，将其沉默会导致超甲基化。关于ER-α促进超甲基化的研究显示，男性肺癌组织中超甲基化更多见。随着更多的研究关注后天调节因素，确定性别是否为DNA甲基化的调控因子越来越重要。ERs存在于正常和肺癌组织中，并与雌激素结合。一些研究表明，肺腺癌中，ER-β的表达与EGFR突变相关，而其他一些研究中也有人发现，NSCLC中ER-Α与EGFR突变相关。有可能早期的关于ER表达作为预后的因素在不同性别有差异的报道，是因为无法确定EGFR突变。未来的研究应该关注ER和其他激素受体表达的性别差异与EGFR突变的关系。与男性相比，发生在女性吸烟者的肺癌携带与吸烟相关的P53突变更多，主要是G：C到T：A的置换。一些报道提示EGFR活性突变与某些亚型相关，如女性，腺癌，亚裔和不吸烟。众多研究表明，女性的EGFR突变率高于男性。然而，Toyooka等人将肺癌病人根据吸烟状态分层，研究性别对EGFR突变的影响。在1467例患者中比较吸烟者和不吸烟者之间EGFR突变状态，并且依据性别和吸烟状态进行分层，研究发现在不吸烟者EGFR突变无性别差异。在根据风险和组织学调整后，女性NSCLC术后KRAS活性突变率与男性相比更高（26%vs17%），这提示雌激素暴露不仅在初始而且在有选择的KRAS突变克隆中均有作用。治疗和生存差异大型观察和人群研究证明，女性肺癌总体生存期具有优势。Fu等人进行的最大型的研究，共纳入228,572例患者（从1975-1999年）。在这一研究中，81,843例（36%）为女性，在所有分期中，2年生存率和5年生存率女性均优于男性（p＜0.0001）。然而，最近来自Mayo医院的观察研究显示，从1997-2002诊断的NSCLC，在肺癌相关的死亡率方面没有性别差异。随后的研究亮点为肺癌治疗的性别差异。更进一步的详细报道由Shafer和Albain公布。早期可切除的NSCLC：肺癌手术以后的结果和性别数据主要来自回顾性研究，在手术类型，新辅助/辅助化疗和放疗方面均存在不均一性。女性肺癌术后的生存数据，有的研究结果提示生存期更长，而有的则没有。特殊的是，年龄大的女性（大与60岁）术后生存时间优于对照组的男性。然而，这些数据可能因为女性更加长寿而存在偏倚。Minami等人研究结果提示，与男性相比，女性肺癌诊断时年龄更年轻，吸烟更少，腺癌发生率较高，肿块较小，并且较靠周边。Alexiou等人的前瞻性研究，纳入接受手术治疗的NSCLC患者833例（1990-2000）。与女性对照相比，男性患者更容易患心脏缺血性疾病（p=0.03），术前肺活量更差，更需要行肺叶切除术（p=0.0001）。男性主要的病理类型为鳞癌而女性主要为腺癌（p＜0.0001）。对于非鳞癌女性患者来说，生存时间更长（p=0.002），而I期的女性肺癌患者来说生存时间也更长（p=0.01）。总之，年龄较大的女性肺癌患者早期接受手术治疗的生存优势优于男性。这可能受以下几个因素影响，吸烟状态，本来的寿命，临床和病理特征和肺切除范围。NSCLC辅助治疗：最近发表的包括7,000例患者的荟萃分析证明，术后NSCLC应用辅助化疗能够获益，延长总体生存率达到2.5%-4.1%。在这些辅助化疗的临床研究中，无论是IALT和ANITA研究均显示不同性别在生存方面的差异。而在JBR1.0研究中，IB期或II期的女性NSCLC有生存优势，不管是否行辅助治疗，男性，老龄和全肺切除与生存差相关（p=0.03）。IIIA/IIIB期NSCLC：一项由放射治疗肿瘤学会在局部进展期NSCLC的2，000例患者中进行的荟萃分析，虽然采用的是多变量分析，但是女性是预测总生存改善的因素。Cefolio等人，对1,085例为I,II或III期NSCLC评估。总体年龄分期调整5年生存率有利于女性（60%vs50%；p＜0.001）。女性患者更加年轻，更容易患腺癌和早期疾病。在西南肿瘤组新辅助顺铂和依托泊苷化疗，联合或不联合放疗序贯手术的研究中发现，女性与男性相比，中位生存时间更长（21个月vs12个月；p=0.08）。在毒副作用方面，一项148例患者的研究报告提示，PS评分状态和女性能够预测放射性肺炎。而另外一项包括83例III期NSCLC患者的研究发现在放射性肺炎方面没有性别差异。IV期NSCLC：在大型随机临床试验中，性别对进展期NSCLC患者预后的影响还没有定论，当评价性别对预后的作用时，需要考虑几个因素。在早期NSCLC中，女性大多是非吸烟相关性肺癌。另外，与男性相比，女性更常纳入临床研究。表1汇总了近些年来，进展期NSCLC化疗的大性临床研究中女性和不同性别的生存期。当女性作为多变量分析的一部分时，除ECOG1594外的其他大型临床研究均未提示患者的中位生存时间存在显著差异。进展期NSCLC的EGFR抑制剂治疗：Lynch等和其他人第一次发现特异性的EGFR突变与EGFR-TKI治疗的肿瘤客观缓解率相关。超过50%的非吸烟肺癌存在EGFR活性突变。识别更容易存在EGFR突变的患者亚组，能够增加EGFR抑制剂疗效。在2个最近的临床研究中，初始应用EGFR-TKI治疗的患者中，女性占70%。Rosell等人记录的男性中位生存时间为18个月，而女性为29个月（p=0.05）。在IPASS研究中，在PFS方面吉非替尼不劣于化疗。EGFR突变在女性（59.7%），不吸烟者（66.6%），及腺癌（80.9%, p＜0.001）中更常见。然而，女性不是PFS获益的独立预后因素。小细胞肺癌：个体患者数据来自6项II/III期化疗研究，涉及1,707例SCLC患者。44%为女性。在单变量和多变量分析中（p=0.04），女性患者生存时间更长。作者提示，女性生存时间略优于男性，但是治疗的毒副作用更大。结论虽然美国的女性肺癌发病率已达平台期，但是在发展中国家女性肺癌的发病率仍在上升。文化的改变导致大量女性吸烟者的出现。吸烟和肺癌发生的时间滞后性将预测这些国家肺癌发病率和死亡率会增加。女性肺癌真的不同吗？答案是复杂和多面的。上述的资料违背了这一假设，即不同的疾病有不同的结果。吸烟女性可能因为她们的细胞色素P450基因差异导致患肺癌风险增加。另外，她们的DNA修复能力可能更低。激素因素，尤其是ER的过表达，可能与上述的EGFR状态一致。事实上，女性吸烟相关性NSCLC可能存在和男性同样程度的分子异质性。依据结果，在大型观察研究中的多变量分析，女性肺癌的生存优势可能来自于早期肺癌手术切除。存在的争议：是否因为在女性肺癌，非吸烟者占多数和可能有更少的并发症，如心血管和呼吸系统疾病。性别的影响在晚期肺癌的临床研究中结果也不一致。有数据提示，在临床研究中女性和男性入组不成比例，女性的PS状态更好，可能减少疾病负荷。在一些研究中女性生存提高的结果，可能是由于女性固有的长寿优势造成的偏倚。非吸烟风险因素研究严重倾向女性，男性很少有烹饪油烟或被动吸烟的研究数据。因为不吸烟肿瘤患者和吸烟的肿瘤患者相比，在基因方面的复杂性减少，这些患者可能更多的依赖一个或几个关键信号通路维持肿瘤生存，典型的例子即EGFR突变/成瘾。虽然，在突变类型方面，性别和吸烟存在复杂的内在联系，这种突变，在男性和女性中更容易受吸烟状态影响，而非性别。肺癌是女性癌症死亡的主要原因。将来的假设主要在发病机理和表现上的差异或相似之处，这将使我们对女性肺癌的治疗更加个体化。译者：河南省肺癌诊疗中心 李鹏 王慧娟

概述：在过去的几年中，肺癌治疗取得了重大的进展，新的靶向治疗药物和化疗药物不断问世。虽然有这些进步，肺癌的总体生存时间仍不令人乐观。肺癌的发病呈现显著的异质性，因此个体化治疗也应运而生。这就需要我们对患者进行仔细的选择并寻找新药的适应征，以找出新治疗方法的优势人群。棘皮动物微管相关蛋白4(EML4)-间变性淋巴瘤激酶(ALK)，EGFR，MET和其它已知的基因一样，在肺癌发生中有重要作用，亦可以作为靶向治疗的靶区。另外，随着基因标志物的发现，治疗相关的危险性分层分析，目前我们对治疗人群的选择也有了进一步认识。要点：1.棘皮动物微管相关蛋白4(EML4)-间变性淋巴瘤激酶(ALK)代表了非小细胞肺癌治疗的一个有希望的新靶点。EGFR突变是EGFR-TKIs疗效的确切预测指标。2.EGFR突变的转移性NSCLC应该考虑一线EGFR-TKIs治疗。在肺癌MET基因失调可能是一个预后标记。3.另外，MET可能是EGFR-TKIs治疗耐药的重要标记，针对MET抑制的治疗克服耐药的研究正在进行。4.CBL可能在肺癌的发生中起到一定的作用，并且CBL的转变将会有助于进一步解释肺癌的分子异质性。5.如果能经过更大型临床试验的证实，基因组学的发展以及检测循环肿瘤细胞基因型的技术将可能用于治疗方案的调整。尽管近年来肺癌的研究有突飞猛进的发展，但是在美国，癌症相关死亡，肺癌仍占首位。最近的研究多集中于肺癌的病理生理机制。肺癌相关分子生物学的进步，为寻找和发现新的治疗方法提供了更多的信息。主要包括：新分子标志物的发现，预后的因素及预测的作用，诊断和指导治疗新技术。在接下来的部分中，我们将讨论肺癌最近的相关临床研究，分享其中的核心进展。EML4-ALKEML4-ALK融合蛋白是报道的最新NSCLC分子靶点。ALK最初是在与间变大细胞淋巴瘤相关的染色体易位中被发现，并导致nucelophosmin–ALK融合(NPM-ALK)。我们已经发现了一些特殊的ALK融合蛋白易位，其将会影响到下游信号的传导。随后我们还在血液性或实体瘤中发现了，ALK在一些异常机制的调节下，会出现失调现象，包括酪氨酸激酶区的易位和突变。EML4-ALK在肿瘤生成中的作用2007年在肺腺癌的术后标本中首次发现EML4-ALK3。染色体2P的反转导致了EML4和ALK胞内激酶区融合。我们已经证明这种融合蛋白有致癌活性，肺泡上皮细胞表达EML4-ALK的转基因小鼠，一周内会出现多发的（成百上千）腺癌小结节。EML4-ALK NSCLC的临床病理学特征EML4-ALK在NSCLC的发生率较低，报道的仅有1%-7%。虽然发生率很低，但是EML4-ALK NSCLC代表了一种独特的亚型。在至今最大的一项研究中：对具有以下至少两个特征NSCLC患者进行遗传学筛查，女性，亚洲，不抽烟或少量抽烟，腺癌。研究共入组141例患者，其中19例发生了EML4-ALK突变；31例EGFR突变。和先前的研究数据一致，EML4-ALK和EGFR突变互相独立。有趣的是，EML4-ALK突变阳性的患者更年轻，和EGFR突变及两种基因均为野生型相比，多为男性。虽然既往的报道称，EML4-ALK和抽烟相关，在这个研究中，EML4-ALK突变阳性和EGFR突变阳性一样，与野生型患者相比，更倾向于不抽烟或少量抽烟者(p ＜ 0.001)。EML4-ALK作为治疗的靶点更重要的是，EML4-ALK可以作为NSCLC治疗的新靶点。现在认为，携带EML4-ALK融合基因的患者和非携带者相比，对以顺铂为基础的化疗方案的反应率和总体生存情况相似。最近，一项I期临床研究显示了ALK抑制剂PF-02341066在EML4-ALK融合基因的患者中，有肯定的疗效。在19例EML4-ALK的NSCLC患者中，10（53%）例出现了临床部分缓解。更大样本量的临床试验已经在进行中，以对此发现进行进一步的证实。METMET是一种受体酪氨酸激酶，在正常和恶性细胞中均有表达。MET通过信号传导途径影响肝细胞生长因子(HGF/SF)，干预多种细胞间的相互作用，包括细胞增殖，抗血管生成，侵犯和转移。在NSCLC和SCLC中均发现，MET基因通过不同的机制，包括：过表达，突变和扩增，导致HGF的自分泌或旁分泌激活，最终导致MET信号的失调。作为预测因子的潜在作用预测因子，如：年龄，性别，一般状况评分，体重变化，以及其它并发症情况在预测患者的临床预后方面起着重要作用。但是仅有这些因素还显得不足，目前已经有相关的证据表明MET可以作为肺癌预后的预测因子。手术后的NSCLC患者，FISH检测MET拷贝数增加和临床不良预后相关。在一项试验中，入组447例手术后的NSCLC患者，MET阳性（5或更多的拷贝数/每个细胞）和阴性患者相比，总体生存时间更短(25.8 vs. 47.5月; p=0.005.)。该试验还在进一步的研究中，以证实MET扩增作为肺癌预后的预测因子的价值。MET诱导的抗-EGFR耐药另外一项有趣的发现是，MET扩增可能和TKI治疗的耐药相关。耐药的发生是一项复杂的过程，通过多种不同的机制实现，多由于一些突变引起。一项著名的研究发现T790M突变，通过改变酪氨酸激酶区的构象，阻止erlotinib、gefitinib的结合导致耐药。 MET扩增可能通过PI3K的ERBB3活性增加20%，导致EGFR TKIs出现获得性耐药。这项研究潜在解释了EGFR TKIs在治疗过程中出现耐药的原因。MET抑制剂相关的早期、临床试验已经开展。另外，包括EGFR抑制剂和MET抑制剂双重应用的策略，以逆转耐药的相关临床试验也已经在进行中。EGFREGFR包括：EGFR/HER1, HER2/neu, HER3, 和HER4，存在于多种细胞信号传导中，影响着细胞的增殖，凋亡抑制，细胞运动，和血管发生。EGFR在NSCLC患者中，通过多种机制表现出失调现象，包括过表达，扩增，或突变。EGFR在NSCLC患者中作为预后的预测因子抗-EGFR治疗在NSCLC的治疗中起着越来越重要的作用。EGFR-TKI作为二线治疗已经证明了具有临床获益，但是既往的试验表明在没有进行选择的人群中，一线治疗并不获益。一些临床和病理学特征和EGFR-TKI治疗疗效相关，如亚洲，女性，腺癌，无大量抽烟史。目前这一筛选方法已经把NSCLC分出了一个新的分子生物学亚型。这部分人群的酪氨酸激酶区更易发生突变。最近，一项研究通过这些临床病理学特征对NSCLC患者进行筛选，筛选出的晚期肺腺癌患者给予gefitinib一线治疗，并和传统的化疗对比。结果12月PFS显示，gefitinib组为24.9%，对照组(紫杉醇+卡铂)为6.7%(hazard ratio [HR], 0.74; 95% CI: 0.65-0.85.)。在261例EGFR突变的患者中gefitinib组，较化疗组DFS显著改善(HR, 0.48;95% CI: 0.36 to 0.64; p＜0.0001)。在EGFR突变阴性的患者，PC方案化疗组的PFS较长。Gefitinib的耐受良好，3，4级的不良反应较化疗组显著下降。同样的结果在后来的研究中也有报道。综上所述，通过检测EGFR突变、对有选择的患者进行EGFR-TKI一线治疗切实可行。种族性差异和肺癌虽然肺癌相关死亡率在所有种族中均名列前茅，但是最近的研究仍然把焦点放在了种族差异上。我们发现黑人较其他种族有所不同。相对于白人，黑人发生肺癌的风险显著增高。流行病学调查分析了人群的习性，文化和社会经济因素的影响，但是没有发现明确的相关性。分子水平的异质性和种族差异分子技术的进步，使我们对肺癌的异质性有了更深的了解，这也为我们弄清楚种族差异提供了更多的相关信息。多个研究发现遗传易感性在肺癌的发生过程中起着重要的作用。既往的研究多致力于种族和特殊的遗传多态性（烟草有害物相关），但是没有得出阳性的结果。和其它种族相比，黑人中，TP53的多态性和肺癌的高发相关。一项最近的分析发现，NSCLC患者中，MET、EGFR突变，和种族的关系更加明确19。另外一项研究中，入组141例亚洲人，76例白人，66例黑人肺癌患者。MET突变在亚洲人群中比例最高，13%，最常见的突变发生在N375S。在黑人中，无1例发生突变，这种突变代表着semaphorin区域的突变，和MET抑制剂耐药相关。EGFR突变的种族差异已经相当明确。在这项研究中，EGFR突变发生率在亚洲人中为32%，白人和黑人中为3%。这个发现对治疗有很重要的指导意义。MET突变的人群差异还需要进一步的研究证实。CBLCBL是一种E3泛素连接酶，调节酪氨酸激酶受体(RTK)活性，包括：MET, EGFR, PDGFR, 和VEGFR。在健康组织和肿瘤组织中均有表达，尤其在造血组织中表达最高。CBL在肿瘤生成中的作用CBL在RTKs的蛋白化和降解中发挥作用。另外还参与RTK信号的调节。但是CBL作为信号转导分子，有着双重的作用。近来的研究显示，CBL基因在NSCLC患者中有所改变，而且这种变化在肺癌的发生中起着重要作用。我们对来自119例NSCLC患者的CBL突变情况进行了分析。共发现了8种新的突变。目前和种族差异相关的突变分析正在进行中（白人，黑人和台湾人）。22%的台湾人存在CBL杂合子的缺失。体外试验表明，这种改变会导致细胞生存增殖能力和活性的增高，但是不改变CBL E3泛素连接酶的活性。台湾（50例）的患者同时也进行了EGFR, MET, P53, 和KRAS突变检测分析。有趣的是，EGFR和MET突变与CBL突变并不互相排斥。CBL突变和P53或KRAS突变互不重叠。图1中显示。这个结果说明，CBL对激酶活性的调节作用可以作为肿瘤发生的独立影响因素。有关这个通路的详细情况及对治疗的影响还需要进行一步的研究。基因表达模式目前，基因表达可以通过微点阵平台技术对成千的基因表达进行检测。这项技术为研究者提供了辨别高危和低危标志物的方法。就肺癌而言，我们已经发现了几种和危险分层相关的模型。在一项研究中，入组101例术后NSCLC患者，对其标本运用5种基因标志物进行危险度分析。中位随访20月，和预期低危者相比，预期高危的59例患者的生存时间显著缩短(20vs. 40 months; p＜0.001)。这个结果在另外一项研究（60例）中被再次证实。和肿瘤复发的预测因子相关的研究也在进行。肺metagene模型在预测早期NSCLC患者复发情况要优于其它的传统预测因子。这项试验筛查出了有复发高危因素的IA期患者亚组。有趣的是，在这筛选出的患者中，虽然复发率显著增高，但是辅助化疗不能使其受益，并且最终导致患者死亡。一项III期临床试验评估了Metagene模型对I期患者辅助化疗的指导作用。这项研究目前仍在进行中。如果试验得到阳性结果，那么这种模式将会对术后辅助治疗起到更有意义的指导作用。循环肿瘤细胞我们已经发现在转移性癌症患者的外周血中可以检测到肿瘤细胞。运用这种方法我们可以分离出少量的外周血肿瘤细胞(CTCs)，但是这种方法所取得的细胞量少限制了进一步的分子学研究。最近运用CTC-chip技术，采用微小装置分离CTCs更有效且纯度高。可以对CTCs中分离的染色体DNA，进行突变分析。在一项研究中，入组27例晚期转移性NSCLC患者，分离CTCs进行DNA突变检测。其中12例为EGFR突变阳性。通过外周血检测的EGFR突变(11/12)较血浆检测（4/12）灵敏度更高。另外有趣的发现是，T790M突变不仅存在于那些既往用过EGFR-TKI治疗的患者，在治疗前的患者中亦有突变。治疗前的突变阳性和PFS下降显著相关(7.7 vs. 16.5月; p＜0.001)。CTCs的突变情况在患者疾病的发展过程中也有变化。如，T790M突变在初始的活体标本中表达水平很低，但是随着疾病的进展，其表达水平也逐渐增加，并且和耐药的发生相关。由于一些原因的存在（包括活体组织不易得到；这种新技术可以通过无创手段轻易获得肿瘤的基因型），使这项技术代表了目前检测手段的发展方向。另外在肿瘤的发展和治疗过程中，其基因型会发生改变，而这项技术为临床医师提供了观察疗效的新指标。结论：肺癌的治疗仍然是值得我们深刻探讨的问题。虽然目前已经取得了很大的进展，但是多数与肺癌相关的分子生物学机理我们仍然不知。肺癌诊治方面的新策略还需要进一步探寻，本文的回顾性发现可能会起到抛砖引玉的作用。译者：河南省肺癌诊疗中心 闫相涛 王慧娟

概述：既往的临床试验对进展期NSCLC长时间持续治疗和短时间持续治疗比较时，并未发现长时间持续治疗可以延长生存。从而形成了进行4-6个周期的含铂二联方案化疗后临床和/或影像学观察直到病情进展的标准治疗方法。在病情进展后，部分合适的患者给予二线治疗。但是，近期的一线试验研究了一线治疗结束后无进展的患者直接给予二线药物，对比标准的病情进展后给予二线治疗的差异。这就是常常提起的“维持治疗”。这些试验中使用的维持治疗药物并不是初始化疗的一部分，而是其他疗效已经在二线治疗中得到了证实的药物。这些试验得出了维持治疗可延长总生存的结果，从而迫使人们对于标准的治疗方案进行重新审视。要点：1.最近的Ⅲ期临床试验已经显示维持治疗与疾病进展后开始二线治疗相比提高总生存。2.在最近的Ⅲ期临床试验中，与观察组或安慰剂治疗组相比，维持组有更高比例的患者接受了其他的治疗。3.维持治疗使用药物出现的毒性与以前试验中发现的药物毒性相一致。生活质量的资料来自两个试验，显示两个治疗组的生活质量相似。在美国肺癌是肿瘤所致死亡的首位原因，并且在世界范围内每年有超过一百万的患者死于肺癌。大约87%的肺癌为非小细胞肺癌（NSCLC），并且大部分患者在诊断时已处于进展期。铂类为基础的二联方案目前为体力状态允许的进展期患者的标准一线治疗。含铂二联方案的治疗可获得3-5个月的中位无进展生存期（PFS）和8-10个月的中位总生存期（OS）。与最佳支持治疗和老化疗药物相比，多西他赛或厄罗替尼的二线治疗可延长患者的生存并改善症状，而培美曲赛和吉非替尼也是不劣于多西他赛的二线治疗选择。贝伐单抗是一种针对血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，在两项Ⅲ期临床试验中证实，贝伐单抗与一线含铂二联方案联用，比单用含铂化疗可以提高缓解率并延长PFS，并且在其中一项试验中证实可延长OS。西妥昔单抗是一种表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体，联合含铂化疗时可以延长总生存。在这些Ⅲ期临床试验中，贝伐单抗或西妥昔单抗组的患者在细胞毒化疗结束时若无进展，则继续接受单抗药物治疗。随着NSCLC的治疗选择逐渐增多，为了使大多数患者可以从中获益，大家也对二线治疗开始的最佳时间越来越感兴趣。过去，进展期NSCLC的患者总是先接受最多4-6个周期的含铂二联化疗，然后便进行临床和/或影像学观察。部分合适的患者病情进展时，可以选择二线治疗。过去的试验曾经比较过含铂化疗持续时间较长和较短的差别，也评价过含铂二联方案完成后其中非铂药物继续应用的效果，以及含铂方案结束后换用另一种药物延续的效果。这些试验有很多并未能观察到OS的差异，更有不少患者疾病进展或增加了毒性，实质上减少了接受更长期治疗的患者的数量。但是，这些临床试验促成了更多近期的Ⅲ期临床试验的设计和实施，它们对比了一线化疗后无进展的患者直接给予二线治疗和按传统方法待疾病进展后再给予二线治疗的差异。本研究的目的是讨论维持治疗，“维持治疗”定义为含如下药物的治疗：1.并非一线治疗方案的一部分；2.在二线治疗的疗效被证实；3.在出现疾病进展的证据前进行。研究化疗和靶向药物交替或序贯应用的，以及研究细胞毒化疗结束后一线治疗中的靶向药物继续应用的临床试验虽然和本命题有关，但并非本综述的探讨内容。近期临床试验的结果Fidias等进行了一项Ⅲ期临床试验，选择接受4个周期一线的卡铂/吉西他滨化疗后疾病未进展的患者，随机立即接受多西他赛治疗或随访至病情进展后再给予多西他赛治疗。首要研究终点为OS，次要研究终点为PFS。共入组556例患者，309例患者随机接受了立即的或延迟的多西他赛治疗，最多6个周期。立即接受多西他赛治疗的患者接受标准的疗效评价，包括3周一次的体格检查和第2、4、6周期后的影像学评估。延迟治疗组的患者接受的评估包括每3周一次的体格检查和每3个月一次的影像学评估。153例患者分到了立即治疗组，145例（95%）接受了多西他赛治疗；156例患者分到了延迟治疗组，98例（63%）的患者接受了多西他赛治疗。立即治疗组的患者PFS显著延长（5.7vs.2.7个月，p=0.001），并有OS延长的趋势，但无统计学差异（12.3vs.9.7个月，p=0.853;见表1）。使用肺癌症状量表（LCSS）评价了患者的生活质量（QOL），分组前有250名患者完成了调查问卷，分组后每组有109名患者完成了调查问卷。立即治疗组患者完成LCSS的依从率为85.5%，延迟治疗组为71.9%。QOL两组间无统计学差异（p=0.76）。Ciuleanu等进行了一项双盲的Ⅲ期临床试验，对比在4周期铂类为基础的化疗后立即给予培美曲赛或安慰剂的差异，首要研究终点为PFS，次要研究终点为OS。初始的铂类为基础的化疗中不包含培美曲赛。患者按2:1的比例随机接受培美曲赛治疗或安慰剂。患者接受指定的治疗直到病情进展。各组患者每3周进行体格检查，每2个周期进行影像学评估。患者病情进展时进行揭盲；病情进展后的治疗由研究者慎重进行。在治疗专一的患者群中，与安慰剂组相比较培美曲赛显著延长了PFS(HR=0.50，95%CI:0.42-0.61，p<0.001；中位PFS分别为4.3和2.6个月)和OS(HR=0.79，95%CI:0.65-0.5，P=0.012；分别为13.4和10.6个月)(见表1)。与之前的研究一致，培美曲赛增加的获益主要限于非鳞癌。在非鳞癌患者中，培美曲赛显著延长了PFS(HR=0.44，95%CI:0.36-0.55；中位PFS分别为4.5和2.6个月)和OS(HR=0.70，95%CI:0.56-0.88；中位OS分别为15.5和10.3个月)。病情进展后接受后续治疗的患者培美曲赛组和安慰剂组分别为51%和67%；在安慰剂组中，18%的患者接受了培美曲赛的后续治疗。培美曲赛组患者的疼痛和咯血症状的恶化被显著延迟了。Cappuzzo等进行了一项Ⅲ期临床试验，在接受4周期含铂化疗后病情未进展的患者中进行厄罗替尼维持和安慰剂的对比。首要研究终点为整体患者中的PFS和免疫组化检测EGFR阳性患者群的PFS，OS为次要终点。在1949例接受了初始含铂化疗的患者中，889例随机接受厄罗替尼维持治疗或安慰剂。接受厄罗替尼维持治疗的专一治疗人群的PFS显著延长(HR=0.71，95%CI：0.62-0.82；p<0.0001；分别为中位12.3和11.1个月)，在EGFR免疫组化阳性的患者中PFS也显著延长(HR=0.69，95%CI:0.58-0.82；P<0.0001)。在意向人群中，厄罗替尼组患者的OS显著延长，并有统计学意义(HR=0.81，95%CI:0.70-0.95；P=0.0088；中位OS分别为12.0和11.0个月)。安慰剂组患者进展后的后续治疗由研究者慎重决定。在厄罗替尼组和安慰剂组分别有71%和72%的患者接受了研究后治疗；安慰剂组有21%的患者在进展后接受了EGFR-TKIs的治疗。在生活质量恶化时间，疼痛、咳嗽、呼吸困难等症状恶化时间，以及止痛剂用量方面二组间无显著差异。Miller等进行的Ⅲ期临床试验，在接受了4周期的含铂化疗+贝伐单抗治疗后无进展的患者中，对比厄罗替尼+贝伐单抗维持治疗和贝伐单抗单药维持的差异。首要研究终点为PFS，次要研究终点为OS。在1160例接受初始治疗的患者中，768例符合条件接受下一步的维持治疗。在计划的中期分析中发现已经达到了延长PFS的首要终点，因此试验被提前终止了。接受厄罗替尼+贝伐单抗的患者比接受单药贝伐单抗的患者PFS显著延长(HR=0.722，95%CI:0.592-0.881；p=0.0012；中位PFS分别为4.76和3.75个月)。研究后治疗由研究者慎重进行，厄罗替尼+贝伐单抗组和贝伐单抗单药组中接受后续治疗的比例分别为50.3%和55.5%；在整体患者人群中有39.7%的患者接受厄罗替尼作为后续治疗。在进行分析时OS数据尚不可用，但在今年ASCO年会中将会报告。维持治疗是NSCLC的标准治疗进展期NSCLC治疗的发展并不容易，有一段时间似乎我们已经无法超越含铂二联方案化疗所达到的平台。三联方案被证实不优于二联方案，单药方案劣于二联方案，并且许多新药与化疗联合时都不优于单独化疗。在病情进展时给予多西他赛治疗的确优于最佳支持治疗，但是其耐受性并不好，并且只有少数的肺癌患者有机会接受二线治疗。在这种情况下，我们能否进一步优化治疗方法，甚至是减少毒副作用和不便性都是有意义的。并且，有些研究认为含铂化疗方案的周期数可以再少一些并不影响生存。因此有理由认为含铂二联方案的应用不应超过4-6个周期。贝伐单抗的应用最终打破了这层坚冰，贝伐单抗联合化疗一线应用较单独化疗延长了总生存，同样西妥昔单抗联用化疗也延长了生存。厄罗替尼应用于二线治疗以及在肺癌中首次出现的三线治疗，与安慰剂对比延长了生存。另外，虽然与本综述的中心无关，但应该注意到这三种药物都是通过长期的给药直到病情进展，从而比标准治疗方案增加了生存获益（也可以认为是一种与本综述定义不同的维持治疗）。从这些治疗中增加的获益仍然是比较少的，贝伐单抗和厄罗替尼增加的中位总生存期为2个月，西妥昔单抗仅为1个月。最近一种崭露头角的新药是培美曲赛，虽然在二线治疗中并不优于多西他赛，但它在OS和PFS方面也不劣于多西他赛，并且它的毒副作用更低。因此目前我们已经有了其他有效的、耐受性较好的治疗方式，带领我们超越含铂二联方案，我们应该怎样更好得应用这些药物呢？是否已经到时候改变标准含铂化疗结束后观察、等待病情进展的治疗模式了呢？这至少值得尝试，这就是Ciuleanu 的试验所进行的。该试验评价了两种治疗策略，均首先给予卡铂或者顺铂为基础的化疗（配对的给予多西他赛，紫杉醇，或者吉西他滨），没有进展的患者随机立即给予培美曲赛维持治疗每3周一次直至肿瘤进展或者给予安慰剂每3周一次。在疾病进展时，对患者揭盲，后续治疗由主治医师慎重决定。这意味着安慰剂组患者实际上接受的是目前的标准治疗：观察直到疾病进展时，由主治医师推荐和患者意愿相结合制定二线治疗方案。试验组比安慰剂组结果要好，延长了中位OS（不是首要研究终点），使中位OS延长了2.8个月(HR0.79,p=0.012)。如果我们的分析仅仅限制为现在已经知道会从培美曲赛获益的非鳞癌的话，在培美曲赛组改善的中位OS为5.2个月(HR 0.7, p= 0.002)。当然，如果患者出现了严重的不良反应，这个让人印象深刻的生存优势可能不太值得。然而事实并非如此，培美曲赛耐受性很好，疲劳乏力感是最常见的不良事件，仅有5%的患者出现了3度或者以上的疲劳，仅有24%的病人出现了疲劳；因此四分之三的患者没有报道有任何的疲劳感。第二个最常见的不良事件为2%的食欲减退，或者不到1%的患者出现3度以上的恶心。两个治疗组的治疗方案均是立即实施，培美曲赛组持续应用直到疾病进展，它实际上是与多策略综合治疗进行比对。事实上，在非培美曲赛组，只有67%的患者进行了无论何种形式的二线治疗。只有18%的患者使用了培美曲赛，29%的患者接使用了多西他赛，21%的患者使用厄洛替尼，10%的患者使用吉非替尼。其他进展后的治疗包括那些在二线治疗中未证实其生存获益的方案，包括长春瑞滨、吉西他滨、卡铂、顺铂和紫杉醇。因此有人会争论是否并不是培美曲赛的“维持治疗”带来的生存获益。可能患者只要接受了培美曲赛的治疗就会受益（甚至同样也会从一些已经被证实的二线方案中获益），这是33%的安慰剂组患者没有机会接受的治疗。这是个合理的争议，也有可能如果100%的病人均被仔细的随访并且他们都接受了二线治疗，延迟治疗组与维持组的治疗结果将一样好。尽管如此，在某种程度上而言，维持治疗达到了目前在非小细胞肺癌方面最好的生存结果，对于这样的治疗策略是值得保留的。在Fidias的研究中已经得到一个相似的结论----尽管只是个数字上的趋势，与疾病进展时再给予多西他赛相比，他赞成在吉西他滨联合卡铂治疗后立即给予多西他赛（中位总生存改善2.6个月，p=0.0853)，如果进一步仅对两组中实际上接受了多西他赛治疗的患者进行分析的话，这种获益消失了。只有62.8%的被指定给予延迟的多西他赛的病人获得了一周期的多西他赛治疗。患者在延迟多西他赛组每3周进行体格检查以及实验室检查，每3月进行疾病评估直至疾病进展。坦白说，若认为患者可以被紧密的随访以保证可以不错失接受二线化疗的机会时，很难想象比这两个研究中更紧密的随访。在Ciuleanu的试验中，2组均为每2个周期进行一次影像学评估（每6周），在Fidias的试验中，试验组患者每3周进行一次影像学评估，延迟多西他赛组每3月进行一次影像学评估。而且，参加这些试验的患者和治疗医生意识到接受二线治疗是有优势的，问题是更早的进行是不是就更好。因此，参加试验的患者和医生应该比普通患者更有确保在进展时进行二线治疗的意愿。其实，在临床实际中，接受二线治疗的仅是少数。在一项从2002年到2006年肺癌患者的健康保险数据中，2523例患者接受了一线化疗，只有25%的接受了二线治疗，10%的人接受了三线治疗。在SATURN实验中观察到了相似的结果。在铂类为基础的一线化疗之后接受厄洛替尼维持治疗患者的PFS及OS较进展后治疗的患者要好。但是在非维持治疗组的患者中，只有72%的患者进展后接受了后续治疗，只有21%接受了EGFR-TKI的治疗。我们现在比以前有了更多更好的NSCLC的治疗手段，但是因为这种疾病的进展速度可以很快，患者也许会发生突然性、灾难性的肺癌相关并发症，使得他们没办法进行二线方案治疗。因此，在疾病过程中提前考虑这些方案是有意义的，而且三个随机试验已经确定了维持治疗或者提前二线治疗是很好的策略。当患者在一线化疗与二线化疗的间歇期，我们希望去相信我们可以及时抓住机会治疗而不是否认这些方案的好处，但是数据并不支持。尽管也许有其他策略可以在过度治疗嫌疑最小化的同时，尽量抓住二线治疗的好处（进行固定周期的维持治疗而不是直至进展时才治疗，或者密切随访以确保患者在疾病进展时有机会使用培美曲赛、多西他赛或者EGFR-TKI），但目前尚未得到证实，当然，这些策略值得进一步评估。尽管如此，改善生存仍然是肺癌治疗的目标，而且很难做到。非鳞癌患者在培美曲赛的维持治疗中获益的程度还没有试验显示。QOL也是一项需要考虑的指标，而在这些研究中维持治疗并没有降低或提高患者的生活质量。因此，尽管不一定对每个患者都是正确的，维持治疗还是必须考虑为标准方案，除非可以否认患者的生存受益。 维持治疗不是晚期NSCLC的标准治疗这就提出了一个问题，即进行二线治疗的患者是否与接受维持治疗的患者获益相似。Fidias等人的试验中，立即或延迟给予多西他赛的患者的中位生存期是相同的（中位生存期为12.5个月）。这个数据表明，可以对患者进行密切随访，在疾病进展时给予二线治疗，也可以有和维持治疗相似的获益。除了Fidias的其他试验，由于治疗医生的慎重考虑，患者接受的二线治疗方案也是有明显多变性的。在Ciuleanu等的试验中，只有18%（41例）的病人接受了培美曲赛治疗，而且还不确定鳞癌患者或者在二线治疗之外接受培美曲赛的患者的数目。（比如，三线治疗或更后期的治疗）。在Cappuzzo等的试验中，21%的安慰剂组病人接受了EGFR-TKI作为研究后治疗，由于调查者的慎重选择，允许研究后进行治疗，这导致研究后治疗的多样性，并且很多病人接受了那些尚未证明为有效的二线治疗方案。如果安慰剂组或者观察组也被提供了与维持组病人相同的治疗，维持治疗方案的可信性就会显著提高，维持治疗组也会观察到明显的OS改善。有几个试验采用了PFS作为首要研究终点。由于这些试验研究的药物是在二线治疗中的疗效已被证实优于安慰剂和单药贝伐单抗的，因此这个研究终点的作用应该被严重质疑。基于先前的试验，肯定会出现PFS的改善。与临床有关的是PFS的改善是否可以转化为QOL的提高或者症状恶化时间的延长。不管是Fidias等或是Cappuzzo等的试验，都报道了QOL或症状恶化时间的显著差异，Ciuleanu的试验中对于LCSS患者报告症状的分析细节将被单独公布。这些试验观察到的毒副作用与先前试验中这些药物的毒副作用相一致，但是并不是无意义的。而且在以铂类为基础的治疗之后立即给予这些方案所产生的毒副作用和不便是必须被考虑进去的。从维持治疗中获益的非小细胞肺癌患者亚群仅仅代表了非小细胞肺癌整体人群的一小部分。在Fidias、Cappuzzo、和Miller等进行的试验中，最初接受含铂化疗的患者中，只有55%、46%和66%的患者被随机分到了后续治疗组之一；而Ciuleanu的试验未给出此方面的数据。这也许可以反映出相当大的一部分患者由于病情进展、毒副反应或者患者本人或医生的选择而不能进行进一步的治疗。因此，目前的维持治疗所包含的患者群代表了比以前的二线治疗预后好的患者人群，观察到的OS比同样药物进行二线治疗观察到的OS长。纳入这些临床试验的患者也许和临床普遍存在的患者群也存在显著的差别。许多纳入这些试验的患者是可以接受靶向药物联合铂类化疗的治疗的，维持治疗在一线接受靶向药物的患者中对OS的影响尚不明确。联合一种靶向药物和多西他赛或培美曲赛一起进行维持治疗在毒副作用、QOL和OS方面都是未知的，而厄罗替尼联合贝伐单抗的QOL和OS的数据尚未得到。虽然这些试验使得培美曲赛一线治疗非鳞NSCLC得到了FDA和EMEA的批准，但是初始治疗后使用培美曲赛维持的治疗选择尚未得到批准。因而实际上相当比例的患者会使用和维持治疗试验中不同的一线方案。在这些试验中接受维持治疗的患者有一部分在维持治疗中出现了疾病的进展，因此从维持治疗中获益非常有限。相对的，在安慰剂组或对照组的患者中有一部分反而保持病情稳定，也许他们从无治疗间歇中获得了益处。重要的是，一部分患者在一线治疗后出现了疾病的快速进展，因而无机会进行二线治疗。但是，我们无法从临床特征或分子学特征上判断哪些患者可以安全地接受观察，而哪些患者可以从立即进行的二线治疗中获益。不管NSCLC的异质性和不可预知性，把维持治疗认定为标准治疗，从而经验性地治疗所用患者，是不合适的。维持治疗应该被作为一线治疗中没有明显毒副作用、有良好的体力状态、适合试验入组条件的患者的治疗选择，需要和患者讨论决定。一线治疗结束后想要更深入治疗的患者可以开始维持治疗，期待一个无治疗间歇的患者可以严密观察疾病进展的症状或者标志，尤其对于在完成一线化疗后头几个月的患者，因为在对照组或者安慰剂组中中位疾病进展时间大约为2-3个月。译者：河南省肺癌诊疗中心 王慧娟 张国伟

概述：在过去的十几年里，NSCLC的治疗有了很大的进步。本文对最近和NSCLC治疗相关的重要临床研究进行了综述回顾。对于早期患者，术前的PET-CT扫描降低了开胸手术的失败率。对于III期患者，国际大样本研究显示，术前化放疗+手术和单独化放疗相比，总体生存没有改善。增加西妥昔单抗，提高了晚期NSCLC化疗的总体生存（轻微改善）。晚期转移性NSCLC患者，接受4个周期铂类为基础的联合化疗后，进行维持治疗总体生存有一定的改善。要点：1.PET-CT在术前分期中的应用减少了不必要的开胸手术。2.含铂方案的辅助化疗仍然是完全切除的Ⅱ期和ⅢA期非小细胞肺癌的术后标准治疗。3.根治性联合化放疗（不进行手术）是大部分局部进展期患者合适的治疗选择。4.对于转移性NSCLC患者而言，一线治疗后应用包括厄洛替尼和培美曲赛等药物进行维持治疗是一种可行的治疗选择。5.对于EGFR突变的进展期NSCLC患者而言，一线应用单药吉非替尼/厄洛替尼是一种可行的治疗选择。肺癌相关的癌症死亡率在美国仍排在前列。2009年美国的肺癌相关死亡人数为159390。而NSCLC占其中的87%。新的化疗药物，新的化疗方案，靶向治疗的应用，二线化疗的增加，使NSCLC患者的生存有所改善。在本文中，我们对2009年NSCLC治疗相关的重要进展进行了综述。早期NSCLC大约有30%新诊断的NSCLC患者适合行根治性手术切除。通过可靠的影像学技术，我们对患者分期进行精确评估，指导进一步的治疗。随着PET显像技术的普及，使得肺癌的分期更加精确并且能及早发现远处转移。单用PET进行评估是否能降低无效手术率目前还不清楚。两项随机临床试验在此问题上得出了不同的结果。最近PET联合CT进行NSCLC术前分期的相关临床试验已经开展。试验中，随机分组进行传统的影像分期或PET-CT分期。主要研究终点为无效开胸手术的数量。无效开胸手术定义为：开胸术后病理证实的IIIA(N2)，IIIB和IV期患者；良性肺疾病；随机分组后1年内发生的复发或死亡。在进行开胸手术的患者中，PET-CT组的无效手术率为21/60，常规分期组为38/73(p =0.05)。试验计划入组为每组各215例，但实际入组总例数为189例。虽然进行了完全性切除，IA 期患者的5年内复发率为20%，而III 期患者的复发率接近80%。一项集合了5个随机临床试验的荟萃分析表明，术后采用顺铂为基础的联合化疗可以使生存获益(hazard ratio [HR] for death=0.89; 95% CI: 0.82- 0.96; p =0.005)。化疗的5年绝对受益率为5.4%。中位随访5.2年，化疗受益的患者局限于II和IIIA期。最近，两个辅助化疗的III期临床试验IALT和JBR.10的长期随访结果已经发表。IALT研究报道了在原来中位随访时间（中位随访56月，[0 -89]）上再随访3年（中位随访90月，[0 -123]）的数据。结果显示辅助化疗组不再有持续的生存获益(HR=0.91; 95% CI: 0.81-1.02; p =0.10)。加拿大JBR.10研究更新至中位随访9.3年（范围：5.8 - 13.8年），辅助化疗仍存在生存获益(HR 0.78; 95% CI: 0.61 to 0.99; p=0.04)。亚组分析表明，这种获益局限于N1患者。观察组的肺癌相关死亡风险显著增加(p =0.02)。在治疗组中，其他原因引起的死亡和第二肿瘤引起的死亡比率无差异。导致这两个试验结果不同的原因可能包括：化疗方案的选择（JBR.10中选择的方案为NP；IALT中选择的方案为顺铂为基础的多个联合方案）；术后放疗（JBR.10不进行术后放疗，而IALT可以选择术后放疗）；另外是吸烟史（JBR.10中，84%的患者为不吸烟患者，而IALT组没有相关统计）和其他合并疾病（JBR.10中，28%的患者有并发症，而IALT组没有相关统计）对结果也会有一定影响。局部进展期NSCLC大约1/3的NSCLC患者为局部进展期。对于一般状况好的患者，联合化放疗要优于单独放疗。而同期化放疗要优于序贯化放疗。在过去的十几年中，这一期患者的3年生存率由原来的10%，提高至目前的25%。另外放疗技术的进步，支持疗法的发展，和FDG-PET的常规应用也对这一结果有影响。一项国际性III期临床试验分析了手术在治疗局部进展期NSCLC中的地位。在这项研究中，入组对象为同侧纵隔淋巴结转移（N2）的IIIA NSCLC。随机分组分别进行术前联合化（DDP;VP-16）放疗然后手术切除（1组）或持续的放疗，总剂量为61gy（2组）。手术切除或联合化放疗后，再追加2个周期的EP方案化疗。试验的主要研究终点为总体生存时间。结果显示，OS没有显著改善(1组为：23.6 月vs. 2组为：22.2 月, HR=0.87 [0.7 - 1.1]; p= 0.24)。PFS两组分别为12.8月和10.5月，1组优于2组(HR=0.77[0.62 - 0.96]; p=0.017)。术后死亡多发生于进行全肺切除的患者。探索性亚组分析，纳入了180例患者的年龄，性别，一般状况，临床肿瘤分期因素。结果显示：化放疗序贯肺叶切除相对单独化放疗，OS有所改善。总之，化放疗对于局部进展期NSCLC患者来说，是一项很适中的治疗手段。晚期NSCLC大约40%的NSCLC在诊断时为晚期患者。对于一般状况好的患者，我们常规会给予铂类为基础的一线化疗。贝伐单抗是一种抗血管生成的单克隆抗体，在PC方案中加入贝伐单抗，较传统的含铂二联化疗方案相比，使生存得到进一步改善。另外一项由欧洲人进行的相似临床试验，入组1043例患者，进行6个周期的GC方案化疗，同时给予安慰剂，低剂量或正常剂量贝伐单抗。研究中没有进行贝伐单抗不同剂量组之间的比较。试验的主要研究终点包括OS和PFS的改善。低剂量组相对安慰剂组，PFS有一定的改善(6.7 months vs. 6.1month, HR = 0.75; p = 0.003)。高剂量组对比安慰剂组(6.5 months vs. 6.1 month, HR=0.82; p=0.03)。低剂量组对比安慰剂组(HR = 0.92; 95% CI: 0.77 - 1.10; p= 0.37; 中位生存时间分别为13.6 和13.1月)，高剂量组对比安慰剂组(HR=1.02; 95% CI: 0.85 - 1.22; p =0.84;中位生存时间分别为13.4 和 13.1月)的OS均没有显著性差异。PC联合贝伐单抗的方案在美国已经被推荐用于晚期非鳞的NSCLC。EGFR目前已经成为NSCLC治疗的确定靶点。EGFR-TKI类药物erlotinib 和gefitinib也已经成为铂类为基础的化疗后的标准二线治疗。在一项国际多中心随机III期临床试验中，进行了单药gefitinib或PC方案一线治疗晚期NSCLC的比较。试验的主要研究终点为PFS，结果显示gefitinib组的PFS要优于化疗组(HR =0.74; 95%CI: 0.65 - 0.85; p＜0.001)。亚组分析表明，EGFR突变的NSCLC患者中，gefitinib组的PFS明显优于化疗组(HR= 0.48; 95% CI: 0.36 - 0.64; p＜0.001)。EGFR野生型的患者中，化疗组的PFS显著优于gefitinib组(HR =2.85; 95% CI: 2.05 - 3.98; p＜0.001)。另外一项III期临床试验，入组对象为EGFR突变的NSCLC患者，随机分组进行gefitinib或DP方案治疗，主要研究终点为PFS。Gefitinib组相对于化疗组的中位PFS显著延长，达9.2月(95% CI: 8.0 -13.9)，对照组为6.3月(95% CI: 5.8 - 7.8; HR= 0.489; 95% CI: 0.336-0.710; log-rank p＜0.0001)。这些研究均明确表明，EGFR-TKI只能用于那些存在EGFR突变的患者。西妥昔单抗，是一种抗EGFR的单克隆抗体。小样本的II期随机临床研究显示，其可以改善患者的总体反应率和PFS。鉴于这样一个结果，一项多中心国际III期临床试验已经开展，入组人群为晚期EGFR表达阳性的NSCLC患者，随机分组进行NP+西妥昔单抗或NP方案治疗。试验的主要研究终点为：OS。联合西妥昔单抗组的患者的生存时间要优于单用化疗组（中位生存时间：11.3 vs.10.1月；HR =0.871; 95% CI: 0.772 - 0.996; p =0.044）。目前，这种联合方案还没有被美国FDA批准。多西他赛在NSCLC患者中的二线治疗地位已经广为认可。在一项III期临床试验中，对一线GC方案化疗后的患者，进行多西他赛单药维持治疗。试验共入组566例胸膜侵犯的IIIB或IV 期NSCLC。进行4个周期的GC方案化疗，其中共有398例完成了预计化疗。其中有309例随机分组；分别进行紧随其后的多西他赛化疗，每3周1次，总次数≤6次的治疗，或进展后再行多西他赛治疗。试验的主要研究终点为OS（从试验随机分组后开始）。立即治疗组和进展后治疗组的中位OS分别为12.3和9.7月(p=0.0853)。立即治疗组的PFS较对照组的PFS有显著性改善(5.7月vs2.7月； [p =0.0001])。另外一项III期随机双盲临床研究，研究目的为：晚期NSCLC患者一线铂类为基础的治疗后，进行培美曲塞维持治疗。试验入组663例，之前进行了4个周期化疗，并且没有出现进展；随机分组进行培美曲塞500 mg/m2，每3周重复，或最佳支持治疗直至进展。主要研究终点为PFS；次要研究终点为OS。培美曲塞显著改善改善PFS(4.3月vs. 2.6月,HR=0.50; 95% CI: 0.42-0.61; p＜0.0001)和 OS (13.4月vs. 10.6 月, HR =0.79; 95% CI: 0.65-0.95;p=0.012)。亚组分析表明，PFS和OS的获益局限于非鳞癌(PFS: HR=0.44; 95% CI: 0.36 -0.055; OS: HR=0.70; 95% CI: 0.56-0.88)。鳞癌患者不能从培美曲塞维持治疗中获益(PFS: HR =0.69; 95% CI: 0.49 - 0.98; OS:HR =1.07; 95% CI: 0.77 -1.50)。晚期NSCLC一线顺铂为基础的化疗后，培美曲塞维持治疗可以使非鳞癌患者受益。另外的一项III期临床试验，4个周期的顺铂方案为基础得化疗后行erlotinib维持治疗或安慰剂对照。试验共入组889例患者。主要研究终点为：主观要求应用erlotinib人群或EGFR表达阳性人群的PFS。结果表明，主观要求应用人群中，应用erlotinib患者的PFS有受益(HR =0.71; 95% CI: 0.62 - 0.82; p＜0.0001)；EGFR阳性表达组中应用erlotinib患者亦有受益(HR=0.69; 95% CI: 0.58-0.82; p＜0.0001)。erlotinib治疗组的OS较安慰剂组有明显改善(中位生存时间分别为12月和11月；HR=0.81; 95% CI: 0.70-0.95; p= 0.0088)。EGFR突变患者的PFS有突出的显著性改善。总结NSCLC的治疗在过去的几年中，有了确实的进步。主要的争议存在于对4个周期铂类为基础方案的化疗后没有进展的患者，维持治疗应用的价值。以上所提及的关于维持治疗的临床试验在设计上均存在局限性。但是，维持治疗对于4个周期铂类为基础的化疗后没有进展的晚期NSCLC，且一般状况好的患者仍是一种可选的治疗策略。随着肺癌分子生物学机制和基因遗传学机制的发展进步，在未来的几年中，肺癌的治疗方法将会出现更大改变。这将会使肺癌的治疗更具靶向性、合理性和创新性。译者：河南省肺癌诊疗中心 王慧娟 闫相涛 李鹏